DE1812979C - Aminomethylbicyclo oktan und nonan carbonsaure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Auflösung von Fibrin-Ablagerungen bei Säugetieren beruht auf deren Auflösung durch das hnzym I¹IaSnIiIi (Fibrinolysin), welches im Blut aus Plasminogen, das auch im Blut vorhanden ist. gehildi-t wird. Diese überführung von Plasminogen in Plasm in wird durch Aktivatoren im Blut beschleunigt, und es scheint, daß eine übermäßige fibrinolytische Aktivität aus einem zu großen Hberfluß an solchen Aktivatoren resultiert. Ist zu viel Plasmin vorhanden, so gerät das Gerinnungss>stem des Blutes aus dem Gleichgewicht. die lebenswichtige Gerinnung kann nicht aufrechterhalten werden, und es können Blutungen entstehen. Dieser Zustand ist als fibrinolytischer Zustand bekannt. Andere Enzymsysteme können gleichfalls in unerwünschter Weise bei Bestehen eines solchen Zu-Standes aktiviert werden.

In neuerer Zeit haben antifibrinolytische Mittel, das sind Drogen, welche die Aktivierung von Plasminogen unter Bildung von Plasmin inhibieren, an Interesse gewonnen. Man nimmt an. daß di<ise antifibrinolytisehen Mittel in die Funktion des Aktivators für die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin eingreifen. Die klinische Anwendung solcher Drogen schließt deren Verabreichung an Personen ein. die verschiedene Arten an operativen Eingriffen durchgemacht haben (wie Herz-Lungen- und Prostata-Operationen) Blutungsprobleme bei Geburten, Periodenschmerzen und viele indere Anwendungen, die in der Literatur vorgeschlagen worden sind (beispielsweise von N i I s s e η , Acta Medica Scand. Supp. 448. Bd. 180. 1966).

Als antifibrinolytisches Standardmittel, gegen welches neuere Mittel im allgemeinen getestet werden, dient epsilon-Aminocapronsäure. die auch als EACA bekannt ist. Ein Nachteil dieses Mittels ist die sehr hohe erforderliche Dosierung: in einigen Fällen 3 bis 6 g oder mehr alle 4 bis 6 Stunden. Es sind auch Nebenwirkungen, wie Schwindel. Ohnmacht und Durchfall beobachtet worden. Kürzlich sind zwei wirksamere Mittel beschrieben worden, nämlich trans-4-Aminorncthylcyclohexancarbonsäure (AMCHA) und 4-Aminomethylbenzoesäurc (PAMBA). Beide sollen aktiver als EACA sowohl beim In-vitro- wie beim In-vivo-Test sein (beschrieben von Λ η el e r s s e η u. a.. Scand. Journ. Haemal.. Bd. 2 [1965]. S. 2.10. und M e 1 a η d e r υ. a.. Acta Pharmacol, et Toxicol. Hd. 2^Ί [1965], S. 340). die beide AMCHA diskuliCRT.).

Gegenstand der Erfindung sind neue antifibrinolyti sch wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel

C CH₂
H₂N- (H₂-C (CH₂), C- (C)OH

/
CfI₂ C

Il X

worin 11 - oder -1 und X 11, oder O bedeutet. Es handeli sich also um die 4-Aininometln Ibicyclo-f 2.2.2 |-oclun !-carbonsäure. 5-Animomethylhicyelo-[3.2.2]-nonan-1-carbonsäure und die entsprechenden DikeUnerhindungen. Weitere Veränderungen dieser molekularen Anordnung, wie die Substitution am Stickstoff odi_r das Fortlassen des CH, zwischen dem Stickstoff und dem Ring, schein! die Aktivität zu zerstören.

Die neuen Verbindungen sind 5 bis 50mal wirksamer als EACA. Zur Behandlung von pathologisch fihrinolytischen Zuständen gibt man oral I bis 2(i. vorzugsweise 2 his X mg pro Kilog'mm Körpergewicht und pro Tag.

Besonders bevorzugt ist die Verbindung 4-Aminumethylbicyclo-[2.2.2]-uctan-l-carbonsäure, die wenigstens die SOfache Aktivität von EACA in vitro zeiu; und die 8mal aktiver in vivo bei Hunden ist. Diese Verbindung hat den weiteren Vorteil, daß sie bei oraler Verabreichung gut absorbiert wird, fast so gut u nwenn sie intravenös verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeiner, Formel

C CW₁

NCC — (CH, I_n C-COOH

(Tl, C
Y

in welcher bedeutet: Y H, oder
CH, -CH,
O O

und )i 2 oder 3, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert und. falls Y nicht H₂ Ί/cdcutct. mit einer Mineralsäure erhitzt, um die freien Carbonylgruppen zu erhalten.

Die 4-( yanobicyclooctan-carbonsäiirc ist bekannt (Roberts et al. lourn. Am. Chem. Soc. Bd.. 75 [1953], S. 637). Die entsprechende Cyanobicyciononanciirbonsäurc wird ähnlich synthetisch erhallen, wobei 1.3-Dibrompropan an Stelle von l.2-f)ibmm. a'thiin in der zweiten Stufe verwendet wird. Du ,e Synthese wird im nachfolgenden Heaktionsschema beschrieben. Die Ketovcrbindimgen werden in gleicher Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Ketogruppcn bis zuletzt als Athylenkctal-Dcrivate geschützt werden.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe benutzten ( yanobicycloi'.lk ■·· arbonsäuren ist nicht Gegenstand der Erfindung

"Hj-COOR

Keaktionsschema

au.

ROOC

L¹Hj-COOR

COOR

ROOC <Γ (C¹IIj),, /—COOK

■ ■ 1

S S

ROOC -

S S

ι ι

(4)

IK))

O C)

ROOC·— (CH

COOR

O O

i I

(5)

ROOC-^iCH₂I_nV-COOR O

H C)OC

O 0

(5)

(6)

-f(CH₂)„7^ COOR O C)

O O

LJ

(6)

(7)

H₂N CO <-(CII₂I_n >■■ COOR

NC ( (CH₂I_n ^X> COOR O O

NC -< (CH₂I_nV- COOR

o 6

O O

NC

O O

IX)

NC- «-. -(CH,!„— COOIl O O
H₂N-CU,--(CH₂),,²- COOH

0 0

1 I

(9) (11)

NH₂CH₂

H₁N-CH₂^(CH₂J₁₁-T-COOH O

Äquivalente R = Äthyl. ;i = 2 oder 3.

Reaktionen

III ( liiiscn Kondensation ι nil NiIC)C₂H₅.

< — > Umsetzung mil Nail oder einer anderen Marken Hase und anschließend mit Hr(CII,I_nHr.

{}) Umsetzung mit HS(CHj)₂SII in Gegenwart von HF,-Athcrai in Kiscssig.

(4| Reduktion mit Rancynickcl.

(5) Schwache Verseifung mil einer Base, wie NaC)H in wäßrigem Alkohol.

(ή) Umsetzung mit Triäthylainin und Chloramciscnsäurecsler und anschließend mit Ammoniak, um da·· Anhydrid in das Amid /u überführen.

(7| Dehydrierung mit POCI, in 1.2-Dichloräthan oder Pyridin.

(8| Erhitzen mit einer Base, wie NaC)H in wäßrigem Alkohol

l')| Katalylischc Reduktion, beispielsweise über Pla:in in wäßrig-alkoholischer I K 1-1 .iisung (K)I Umsetzung mit 1.2-Äthylcnglykol in Oegcnwart von Toluolsulfonsa'urc in Benzol. (I Il Hrhilzcn mil Säure.

Oie erfindungsgcmäßen Verbindungen werden entweder oral oder intravenös verabreicht, jedoch ist die orale Route bevorzugt.

Die eriindungsgemäßen Verbindungen können in jedem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial verwendet werden in f'orm von Pillen. Tabletten oder Kapseln. Die pharmazeutisch verträglichen Salze (sowohl der Aminogruppe wie'das Hydrochlorid. Hydrobromid. Sulfat, Zitrat oder Tartrat und der (arboxygruppe — wie die Alkalisalze, Erdalkalisalze u. dgl.) sind leicht anwendbar, insbesondere in injizierbaren Zusammensetzungen.

Die In-vitro-Prüfung der Verbindungen erfolgt, indem man die Wirkung der Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für die Zeit mißt, die erforderlich ist, um ein I ibrin-Knötchen mit einer konstanten Konzentration von Streptokinase in plasminogcnrcichcm Plasma aufzulösen. Die Konzentration der Verbindung, welche die geometrische mittlere Auflösungs/eit um 50% erhöht, ist geschäl/t. Epsilon-Aminocapronsäure (HACA) wird als Standard verwende ι

Verbindung	IACA	2]-	Rcl.ilnc In-vitro-Wirksanike
	4-Aminomcthylbicyclo-[2.2 iiktan-1 -carbonsäure	23-	(CiewiciiNbasisi
5-Aminomcthylbicyclo-[3,2 nonan-1-carbonsäure	2,2,2]- i ure	!.0
d.l-4-Ammo'mcthylbicyclo-l oktan-2 .Sdion-1 -carbons	53.7
	IO.X
	K. O

fto Die folgenden Beispiele erläutern die Irlindung.

H e i s ρ i c 1 I

4-AmiiK)inct hy lbicyclo-[2.2,2 J-ok tan-1-carbonsäure _(tC. A. llydrochloridsal/

Zu iner Lösung aus 2,SOg (0.0156 Mol| 4-( vntio bicyclo-| 2.7.2 |-oklan-1-carbonsäure (R ο Im· ι ι set al .loiirn. Am. ('hem. Soc IkI. 75 I 19531. S. 6 <7) in Kiii mi

Ethanol werden 5.0 ml 6n-Chlorwasserstoffsäurc und 500 mg f'hitinoxid gegeben. Während der Hydrierung, in einem Parr-Apparat bei Raumtemperatur und 2.X Atmosphären Druck wird die theoretische Menge Wasserstoff im Laufe der ersten halben Stunde aufge- ^s nommen. Nach 2 Stunden wird die Hydrierung abgebrochen und die Reaktionsmischung durch Sinterglas filtriert, um den Platinkatalysator abzutrennen. Beim Verdampfen des klaren farblosen Filtrates im Vakuum (30 bis 40 C) bleibt ein weißer Feststoff zurück, der mit drei Portionen 90%igem Äthanol zur Fntfernung des größten Teils der überschüssigen Chlorwasscrstoffsäure eingedampft wird. Die Reinigung wird vorgenommen, indem man 200 ml in heißem 95%igem Äthanol löst und dann mit 750 ml absolutem Äthyläther ausfällt. Der weiße Feststoff schmilzt nach dem Lufttrocknen bei 318 bis 319 C unter Zersetzung (in einer versiegelten Kapillare bei 25OC) und wurde in 90.5°4iger Ausbeute erhalten. Beim dreimaligen Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol erhielt man ein analysenreines Material, das bei 318 bis 319" C unter Zersetzung schmilzt, das 18 Stunden bei 0.08 mm Hg bei 110 C über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Das Produkt zeigt einen einzelnen runden Ninhydrinpositiven Flecken (rosa) bei der Dünnschichtchromatographic über Kieselgel mit einem 3:1: 1-System aus n-Butanol. Essigsäure und Wasser: Rf = 0.65.

B. Freie Aminosäure

Eine Probe des analysenreinen Hydrochlorids (300 mg) wird in 2 ml destillierten Wasser gelöst, über eine Säule von wassergewaschenem Dowex-1-acetat (20 g Naßgewicht) gegeben und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der Ninhydrin-Test zeigt an. daß die gesamte freie Aminosäure mit den ersten Millilitern des Eluiermittels gewonnen worden ist. Die ersten 100 ml des Eluiermittels ergeben beim Verdampfen im Vakuum (60 bis 70' C) die freie Aminosäure. Nach 1- bis 3maligem Umkristallisieren aus Wasser — Aceton schmilzt das luftgetrocknete Material oder ein Material, das 24 Stunden bei 110° C getrocknet wurde, bei 269 bis 274" C unter Zersetzung und wird bei 265^CC dunkel und weich (in einer versiegelten Kapillare bei 180"C). Bei der Analyse zeigt das Material einen etwas zu kleinen Kohlenstoffgehalt. Trocknet man das Material noch, einmal 24 Stunden bei 137 C und 0.35 mm Hg über P₂O₅. so erhöht sich der Schmelzpunkt auf 280 bis 283 C (Zersetzung) (Erweichung bei 274.5 C).

Beispiel 2

5-Aminomethvlbicwlo-[3.2.2]-nonan-I -carbonsäurehydrochlorid

Zu einer Lösung aus 380 mg (1.96 mMol) 5-Cyanobicyclo-[3.2.2]-nonan-l-carbonsäure in 40 ml absolutem Äthanol werden 20 ml destilliertes Wasser. 2.0 ml 6.0 n-Chlorwasserstoffsäure und 200 mg Platinoxid gegeben. Das Material wird in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur und einem Druck von 2.5 kg/cm² hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum bei 60 bis 70 C von flüchtigen Stoffen befreit, mehrere Male mit frischen Anteilen an destilliertem Wasser versetzt und wiederum im Vakuum behandelt. Fs bleibt ein weißer Feststoff zurück. Fp. "-86 bis 2X9 C; die Ausbeule isi fast quantitativ. Di'nnschichtchromaiographic zeigt einen positiven Ninh\drin-Punkt. Durch einmaliges I mkristallisicren aus 95" ₍, Äthanol Äther crlüill man d;is reine Produkt. Ip. 291.5 bis 293 C (Zersetzung). 371 mg(81"-n). Die Probe wird drei sveitere Male aus Äthanol Äther für Analyscnnvecke umkristallisiert, ohne daß sich der Schmelzpunkt ändert.

Die Herstellung des Ausgangsproduktes kann wie folgt vorgenommen werden:

A. 6.8-Dioxobicyclo-[3.2.2]-nonan-1,5-dicarbonsäurediäthyIester

Zu 200 ml 1.2-Dimethoxyäthan (frisch über Nairiumhydrid destilliert) in einer trockenen Stickstoffatmosphärc werden 25.0 g einer 55.7° oigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (13.92g Natriumhydrid) (0.58 Mol) gegeben. Dazu werden portionsweise im Laufe einer halben Stunde unter mechanischem Rühren 73.8 g (0.29 Mol) fein gepulverter 1,4 - Cyclohexandion - 2.5 - dicarbonsäurediäihylester (Org. Synth.. Bd. 45 [1966]. S. 25) gegeben. Es entwickelt sich Wasserstoff, die Mischung erwärmt sich schwach, und man erhält eine rosafarbene Suspension. Nachdem man 120 ml 1.2-Dimethoxyäthan durch Destillation entfernt hat. gibt man 37Og (1 84 Mol) 1,3-Dibrompropan zu. Nachdem man den größten Teil des noch verbleibenden 1.2-Dimethexyäthan durch Destillation entfernt hat. wird die Mischung auf einem Ölbad 65 Stunden bei 120 bis 130^rC gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit 20 ml Chloroform gewaschen und dann mit 400 ml Hexan verdünnt. Beim Filtrieren und Waschen mit Hexan und Trocknen an der Luft verbleiben 30,0 g (35%) an Kristallen, die bei 130 bis 133"C (Literatur: Guha und andere. Chem. Ber.. S. 1392 [1939]: 132"C) schmelzen. Vor der Verwendung in der nächsten Synthesestufe wird das Material aus 95%igem Äthanol umkristallisiert (unter hoher Rückgewinnung) und über Nacht bei 50^r C im Vakuum getrocknet, wonach es bei 130.5 bis 133" C schmilzt.

B. 6.8-Bis-äthylendithiobicyclo-[3.2.2]-nonan-1.5-dicarbonsäurediäthylester

Zu einer Mischung aus 18,30 g (0,062 Mol) fein gepulvertem 6,8-Dioxobicyclo-[3,2,2]-non?n-1,5-dicarbonsäurediäthylester und 17,52 g (0.186 Mol 1.2-Äthandithio! werden 22.0 g (0.155 Mol) Bortri fluoridätherat gegeben. Hie erhaltene Mischung wire bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Feuchtig keit 3 Tage gerührt. Nach Zugabe von 160 ml Chloro form wird die Mischung mit dreimal 60ml Wasser viermal 50 ml 5%igem Natriumhydroxid und dant mit dreimal 60 ml Wasser extrahiert. Nach den Trocknen über Magnesiumsulfat und Yerdampfei des Lösungsmittels bleibt ein viskoses öl zurück Beim Verreiben mit 70 ml Methanol und schnellen Abkühlen erhält man einen weißen Feststoff. Ip. 10 bis 1O3.5C 17.6 g (63.2%). Beim Umkristallisierei aus Äthanol und zweimaligem Umkristallisieren au η-Hexan erhält man ein analysenreines Material i Form von Nadeln, die bei 103.5 bis 105 C Schmelzer

C. Bicyclo-[3.2.2]-nonan-l,5-dicarbonsäureifcster

Fine Lösung aus 10.70 g (0.0238 Mol) 6.8-bis-Äth\ lendithiobicyclo - [3,2,2] - nonan - 1.5 - dicarbonsäun diäthylester in 300 ml 95%igcm Äthanol wird m 300 g (Naßgewici.t) aktivem Raney-Nickel-Katal; sator 4 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach F.ntfe

llung des Nickel-Katalysators (.lurch 1 iltt'crcn wird el.is Äthanol im Vakuum entfernt und das Produkt aus der Zweipliasenmischung mit Wasser durch I xtraktinn in Äther abgetrennt. I )ie vereinten Atherschichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat gelrock- > net filtriert und vom 1 ösungsmit'.ol befreit, wobei man 5.65 g einer farblosen Flüssigkeit (88%ige Roh ausbeute) erhält. Bei einer weiteren Herstellung wurde das Produkt in 95%iger Rohausbeute erhalten.

Eine Vakuumdestillation \:m 14.5g des Rohproduktcs ergibt 13.1 g einer farblosen Flüssigkeit, die bei 142 bis 145 C'0.8 mm Hg siedet, /wei weitere Destillationen ergeben ein »nalysenreines Produkt, das bei 114 bis 115 (0.05 mm Hg siedet.

Die Dampfphasenchromatographie dieses Mate- is rials zeigt die (iegenwart geringer Verunreinigungen (5% oder weniger), weiche rieht durch Destillation entfernt werden können, an. Das nach einer Destillation erhaltene Material erwies sich jedoch als ausreichend rein für die Herstellung von Bicyclo-[3.2.2]-nonan-l.S-dicarbonsäuremonoäthylester.

D. Hicyclo-t^J^l-nonan-l.S-dicarbonsäuremonoäthylester

Zu einer Lösung aus 0.97 g (0.042 Mol) reinen Natriumplättchen in 50 ml absolutem Äthanol werden 5.0 ml destilliertes Wasser und 11.27 g (0.042 Mol) Bicyclo- [3.2,2] -nonan -1.5- dicarbonsäurediäthylester auf einmal zugegeben. Die Mischung wird magnetisch gerührt und 20 Stunden unter Stickstoff rückgekocht. Nach Entfernung des größten Teils des Äthanols im Vakuum aus der Suspension werden 50 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Der nicht verseifte Diester wird durch Extraktion in dreimal 25 ml Äther entfernt, und es werden 1,81 g( 16.1%) Ester nach dem Trocknen und nach Entfernen des Äthers gewonnen. Beim Ansäuern der gekühlten, wäßrigen Schicht mit 8 ml 6.0 n-Chlorwasserstoffsäure erhält man einen weißen Feststoff, der in viermal 50 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinten Äthylacetatschichten ergeben nach dem Trocknen 7,16 g eines viskosen Öles. Durch Auflösen in 100 ml Chloroform und Kühlen können 0,63 g (6,5%) der nicht erwünschten Disäure entfernt werden; die Abtrennung kann jedoch nicht sauber und vollständig auf diese Weise erfolgen, wie sich durch Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie ergeben hat. Beim Eindampfen des Filtrats und Chromatographieren über Kieselgel (150 g) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhält man die Monosäure. wahrend die Disäure nicht aus *o der Säule eluiert wird.

Man erhält 6.36g (62%) eines etwas öligen Feststoffes, der homogen zu sein scheint nach den Ergebnissen der Dünnschichtchromatographie. Beim I rekristallisieren aus Hexan (Trockeneis Aceton) erhält man ein Material, das bei 51 bis 53.5 C schmilzt. Weiteres Umkristallisieren einer kleinen Menge und schließlich durch Sublimation erhält man ein analysenreines Produkt, das bei 53.5 bis 55 C schmilzt.

60

L. 5-Carboxamidobicyclo-[3.2.2]-nonan-1 -carbonsäurearylester

In einer trockenen Stickstoffatmosphäre werden '^ 3.96 g (0.0165 MoI) Bicyclo-[3.2.2]-nonan-l.5-dicarbonsäuremonoäthylester in 60 ml trockenem (4A-Molekularsieb) Chloroform gelöst. Nach dem Kühlen auf IO C svcrden 1.67 g (0.0165 Mol) Triiitln lamiii zugegeben, und dann werden im I aiife w>n 10 Minul 1 unter Aufrechterhaltung der Temperatur auf 10 bb ■■5 C unter Rühren 1.79 g (0.0165 Möl) Chlorameisen· säureäthylestcr in IO ml Chloroform zugegeben. Nachdem man weitere 15 Minuten bei - 5 C gerührt hat wird unter fortlaufendem Kühlen 15 Minuten Ammoniakgas durch die gerührte Mischung geperlt. Da< Eisbad wird entfernt und die Suspension 17 Stunden gerührt. Nach gründlichem Waschen mit Wasser 0.5 n-Chlorwasscrstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat. Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat erhält man nach der Entfernung des Chloro forms im Vakuun, einen weißen Feststoff, der homogen ist. wie die Dünnschichtchromatographie zeigt; Fp.80.5 bis 83 C. Ausbeute 2,83 g. (71.6%). Durch dreimalige? Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Benzol
Hexan erhält man ein analysenreines Produkt (Nadeln). Fp. 83.5 bis 85 C.

F. 5-Cyanobicyclo-[3.2.2]-nonan-I -carbonsäureäthylester

Zu 1.44 g (6.0 mMol) 5-Carboxamidobicyclo-[3,2.2]· nonan-1-carbonsäureäthylester, gelöst in 30 ml frisch destilliertem (4Λ-Molekularsieb) 1.2-Dichloräthan werden 2,60 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten unter Feuchtigkeitsaus Schluß rückgekocht. Nach Entfernung des größerer Teils des überschüssigen Lösungsmittels und de Phosphoroxychlorids durch Destillation im Vakuurr (60 bis 70'C) wird der rote flüssige Rückstand mi kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt unc das Produkt in n-Pentan extrahiert. Nach derr Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser um Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Pentan schicht abgedampft, wobei man ein hellgelbes öl 1,13 g (86% roh) erhält. Wie die Dünnschichtchro matographie zeigt, ist dieses Produkt homogen unc zeigt die erwartete Absorption im Infrarot und wire direkt zu der entsprechenden Cyanosäure ohne weiten Reinigung verseift.

Cr. 5-Cyanobicyc!o-r3.2.2]-nonan-!-carbonsäure

Zu I.OOg(4.52mMo!)5-C \anobic\clü-[3.2.2|-; nan l-carbonsäureäthylestcr in 20 ml absolutem Athano werden 2."¹O ml 2.00 η-Natriumhydroxid gegeben. Dii Mischung wird 2 Stunden rückgekocht und dann übe Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernuni des Äthanols im Vakuum wird der zurückbleibend! Feststoff in 20 ml Wasser gelöst, mit Äther extrahier und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, da Produkt wird in Äther extrahiert. Nach dem Waschei und Trocknen über Magnesiumsulfat und Fntfernuni des Äthers erhält man 790 me eines weißen fest stoffes, Fp. 184 bis 188 C (87%'Rohausbeuie). Dünn Schichtchromatographie zeigt, daß das Produkt homo gen ist. Der Schmelzpunkt des Materials veränder sich nicht beim Umkristallisieren aus Benzol, da Material enthält jedoch große Mengen des l.ösungs mittels eingeschlossen, welches nur beim Trocknen in Vakuum bei 80 C entfernt werden kann. Eine klein !'robe wurde dreimal aus Benzol umkrislallisiert um zeigte dann nach dem Trocknen für Analysenzweck einen Schmelzpunkt von 186 bis IKX C.

H c i s ρ i c

d.l-4-Aminomclhylbicyelo-[ 2.2.2 |-oklan-2.5-(Ii(Hi-1 - carbon sii ure

Zu 590 mg (2,OmMoI) 4-Cyano-2,5-bis-äthylendiftxobicyclo - [2,2,1] - oktan - 2,5 - dion - 1 - carbonsäure in 40 ml Äthanol weiden 4,0 ml 1.0 n-Chlorwasser-Itoffsäure und 100 mg. Platinoxid gegeben. Die Vcr- ίο bindung wird 2 Stunden lang bei 2,1 kg/cm² hydriert, filtriert und im Vakuum behandelt und dann 8 Stunden mit 20 ml 6 n-( hlorwasserstoffsäure rückflußbehandelt. Nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum und wiederholtem mehrmaligem Verdampfen mit geringen Anteilen an Wasser wird das rohe Aminosäurechlorid in 5 ml Wasser gelöst Und durch eine Lösung von Dowex-1-acetat (20 g) geleitet. Beim Abdampfen des aus der Säule Abfließenden erhält man das kristalline Produkt, Fp. 360"C. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Wasser Aceton erhalt man die Aminosäure für die Analyse (147 mg) Fp. 36O°C. Das Produkt scheint beim Erhitzen oberhalb 100" C dunkel zu werden und zeigt die erwarteten Infrarot-Absorptionen (1720 cm ' *5 (C = O); 1610cm'¹ (COOH); 1560cm ' (NH₃ ⁺ ); 1450 cm'¹; 1380 cm"¹; 1270 cm-¹; 121OcIrT¹; 1140cm"¹; 780cm"¹; 560cm"¹; 350cm"¹) und erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogen (Rf = 0,40 (Ninhydrin) in Kicselgel mit 3:1:1-Butanol-Essigsäure-Wasscr).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:

A. 2.5-Bis-äthyiendioxobicyclo-[2.2.2]-oktan-1,4-dicarbonsäurediäthylester

35

2.5-Bis-äthylendioxobicyclo-[2,2,2]-octan-1.4-dicarbonsäurediäthylester wird aus der entsprechenden Dioxoverbindung im wesentlichen nach der Vorschrift von H. D. H ο 11 ζ und L. M. S t ο c k. Journ. Am. Chem. Soc. Bd. 86 (1964), S. 5183. hergestellt.

45

B. d.l-2.5-Bis-äthylendioxobicyclo-[2,2.2]-oktan-1.4-dicarbonsäuremonoäthy !ester

Zu einer Lösung aus 58.10 g (0.157 Mol) 2.5-Äthylendioxobicyclo - [2.2.2] - oktan - 1.4 - dicarbonsäurediithylcster in 900 ml Äthanol werden 78.5 ml 2.00 n-NaOH gegeben. Die Mischung wird magnetisch gerührt und 22 Stunden unter Stickstoff rückgekocht. Nach Entfernung des größeren Anteils des Äthanols im Vakuum werden 250 ml Wasser zügegeben und die Mischung mit Äthyiacetat extrahiert, wobei man 20"0 des Ausgangsdicviers wiedergewinnt. der in das Verfahren zurückgeführt werden kann. Die gekühlte, wäßrige Schicht wird mit 30 ml einer 6n-LlCl angesäuert, dann mehrere Male mit Äthyl- ^⁰ acetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatschichten werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Losungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man 38.4 g eines weißen Pulvers erhiilt, das, wie die Dünnschichtchromatographic ergab, aus einer Mischung der gewünschten Monosaure mit Disäure besteht: die R ,-Werte be- :r;:sen 0.67 hzⁱA. 0.4! hei Kieselgel unter Verwendung von einem 90 : 25 : 4-Benzol-Dioxan-L'ssigsäure-(iemisch als Fluicrmittel. Wird dieses Material durch eine Siiulc aus MX) g Kiesclgcl unter Verwendung von Chloroform und 9 : 1-Chloroform-Äthylacetat als EIuiermittel geleitet, so findet eine reine Trennung der Mono- und Disäuren statt. Durch Umkristallisation der rohen Monosäure aus der Säule (52,5 g) aus Benzol erhält man das reine Produkt, Fp. 139 bis 14Γ(\ in 58%iger Ausbeute, bezogen auf die nicht wiedergewonnene Disäure. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol erhält man ein analysenreines Produkt, Fp. 140,5 bis 142°C.

C. d,l-4-Carboxamido-2,5-bis-äthylendioxobicyclo-[2,2,2]-oktan-l-carbonsäureäthylester

Zu einer Lösung aus 34,23 g (0,10 Mol) 2,5-Bisäthylendioxybicyclo - [2,2,2] - oktan - 1,4 - dicarbonsäuremonoäthylester in 500 ml trockenem Chloroform werden 20,24 g (0,20 Mol) Triäthylamin gegeben. Zu der gerührten und gekühlten (-10"C) Lösung werden 11,40 g (0,105 Mol) Chlorameisensäureäthylester in einem Zeitraum von 30 Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur von - 10⁰C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Unter anhaltendem Kühlen in einem Eis-Salz-Bad wird 20 bis 25 Minuten Ammoniakgas in die Mischung geperlt, und die Mischung wird über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum, Zugabe von Wasser und gründlicher Extraktion mit Äthylacetat erhält man ein praktisch analysen. .:ines Amid (25,2 g. 74% Ausbeute) Fp. 159,5 bis 16I,5°C. Durch dreimaliges 'Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol erhält man ein analyserireines Produkt, Fp. 160,5 bis 162°C.

D. d,l-4-Cyano-2,5-bi5-äthylendioxobicyclo-[2.2,2]-oktan-1 -caibonsäureäthylester

Zu einer Lösung aus. 11,30 g (0,033 Mol) 4-Carboxy-

amido - 2.5 - bis - äthyk-ndioxobicydo - [2,2.2] - oktan-I-carbonsäurearylester in 170 ml trockenem Pyridin werden langsam 17 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde au 70 bis 80 C erhitzt. Durch Destillation im Vakuum wird das Volumen auf etwa 30 m! verringert, und dci gekühlte Rückstand wird vorsichtig zu etwa 300 m Eis enthaltendem gesättigtem Natriumbicarbonat ge geben. Durch Extraktion mit Äthylacetat, Trocknet über Magnesiumsulfat. Filtrieren und Entfernen de flüchtigen Anteile im Vakuum erhält man ein gelbe öl. das beim Abkühlen fest wird. Durch Umkristalli sation aus Hexan erhält man ein reines Produki Fp. 82 bis 84^rC. Ausbeute 9.0 g (84%). Durch I'm kristallisieren aus Hexan erhält >~ian ein analysen reines Produkt. Fp. 82,5 bis 84° C.

E. d.l-4-Cyano-2.5-bis-äthy!endioxobicyc!o-[2.2.2]-oktan-1-carbonsäure

Zu 2.43 g (0.075 Mol) 4-Cyano-2,5-bis-äthylend oxobicyclo - [2,2.2] - oktan -1 - carbonsäureäthylesu*

gelöst in 50 mi Äthanol, werden H₁O ml 2,0 n-Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden unter Stickstoff rückflußbehandelt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Entfernen des Äthanols im Vakuum und Zugabe von Wasser werden durch Ätherextraktion 0,31 g (12,7%) des Ausgangsmaterials wiedergewonnen. Durch sorgfältiges Ansäuern der kalten wäßrigen Schicht erhält man ein öl, das sich sehr schnell zu verfestigen beginnt. Das Produkt wird entweder durch Filtration oder durch Extraktion in Äthylacetat gewonnen. Nach' einmaligem Umkristallisieren der rohen Cyano-Säure (1,80 g, 93%, bezogen auf nicht wiedergewonnenen Ester) werden 1,47 g das reinen Produktes erhalten, Fp. 223,5 bis 225 C. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man ein analysenreines Produkt, Fp. 223,5 bis 225^r C.

Claims (2)

Patentansprüche: 20

1. Aminomcthylbicyclo-oktan- und -nonan-carbonsäurc-Verbindungen der allgemeinen Formel

3. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Forme!

NH₂-CH₂-C-

C CH₂

-(CH₂J_n—C—COOH CH₂-C
X

worin bedeutet η 2 oder 3 und X entweder H₂ odei O, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

_/C-CH₂

NC-C—(CH₂J_n C-COOH

CH₂-C

nh₂-ch₂-c (ch₂),—c-cooh

\h,-c^/

30

in welcher X entweder H₂ oder O und 11 entweder 2 oder 3 bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher X H₂ und /i 2 bedeutet.

in welcher bedeutet: Y H₂ oder CH₂-CH₂ O O

und /1 2 oder 3, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert und, falls Y nicht H₂ bedeutet, mit einer Mineralsäure erhitzt, um die freien Carbonylgruppen zu erhalten.