DE965036C - Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alaninInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Description
AUSGEGEBEN AM 29. MAI 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 602 INTERNAT. KLASSE C 07 c
N 8634 IVb/12q
Franz Bergel und John Albert Stock, London
sind als Erfinder genannt worden
National Research Development Corporation, London
Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-|ö-phenyl-alanin
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 17. März 1954 an
Patentanmeldung hekanntgemacht am. 29. September 1955
Patenterteilung bekanntgemacht am 16. Mai ,1957
Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 17. März 1953 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer Verbindung, die das Wachstum von Tumoren verhindert.
Aromatische Verbindungen mit der cytotoxischen Gruppe (Cl C H2 C H2) 2 N— an einem aromatischen Ring
wurden bereits beschrieben (vgl. Ross, Journ. of the Chemical Society, 1949, 183; British Empire Cancer
Campaign Annual Report, 1951, 8). Diese Gruppe ist aber niemals vorher mit einer natürlich vorkommenden
Aminosäure verbunden worden.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung ist p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-j8-phenylalanin,
das ein chemotherapeutisches Mittel der Formel
(ClCH2CHa)2N-
>—CH9CHCOOH
NH9
darstellt.
709 524/166
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung der d-, der 1- und der d, 1-Form dieser Verbindung.
Die 1-Form hat eine größere, das Wachstum von Tumoren verhindernde Wirkung als die d-Form oder
die racemische Form. Alle Formen zeigen sich als wirksame, das Wachstum von Tumoren verhindernde
Substanzen, wenn sie bei überpflanzten Walker-Ratten-Karzinomen geprüft werden.
Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung wird ίο eine Verbindung der allgemeinen Formel
(HOCH8CHj)8N-C ^-CH2-C (R1)-CO O C2H5
NR2R3
in der R1 = H oder COOC2H5, R2 = H und R3
= CHO oder CH3CO oder R2 und R3 zusammen
1CO
bedeuten, mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid erhitzt und das Reaktionsprodukt mit konzentrierter
Salzsäure verseift.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-(Bis-2-oxyäthyl-amino)-/3-phenyl-a-phthalylamino-propionsäureäthylester
mit Phosphoroxychlorid erhitzt.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird p-(Bis-2-oxyäthyl-amino)-benzyl - formylamino - malonsäurediäthylester oder
p- (Bis-2-oxyäthyl-amino) -benzyl-acetyl-amino-malonsäurediäthylester
mit Thionylchlorid erhitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel ι
a) io g ρ - Nitro -β- phenylalanin (Erlenmeyer,
Lipp, Liebig's Annalen der Chemie, 219 [1883], 213)
werden mit 7,05 g Phthalsäureanhydrid 1Y2 Stunden
in 75 g trockenem Pyridin unter Rückfluß erhitzt, die Lösung wird filtriert, konzentriert und wenige
Minuten mit 25 g Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird in Wasser unter Rühren
eingetragen und die obere Schicht mit Salzsäure gegen Kongorot-Indikatorpapier angesäuert. Das Gemisch
wird über Nacht stehengelassen. Die klare obere Schicht wird abgezogen, dem harzartigen Produkt wird
Wasser zugegeben und das Gemisch fast bis zum Sieden erhitzt. Das Harz erstarrt beim Abkühlen zu
15,5 g einer weißen, krümeligen, festen Substanz. Eine doppelte Kristallisation eines Teils dieses Produktes
aus Chioroform-Petroläther vom Schmp. 60 bis 80° ergibt kleine farblose Nadeln von P-Nitro -jS-phenyla-phthalylamino-propionsäure
vom Schmp. 175 bis 1760.
Gefunden:. C 59,6·, H 3,84, N 8,20 °/0;
C17H12O6N2 erfordert: C 60,0, H 3,55, N 8,23%.
b) 16,7 g rohe p-Nitro-^-phenyl-a-phthalylaminopropionsäure
werden in 30 g Äthanol gelöst, die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt
und I1Z2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die
Flüssigkeit wird abgekühlt, in 1000 g etwa o,5%ige wäßrige Natriumchloridlösung-gegossen und das Produkt
mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 15,4 g
eines Harzes, das aus n-Propanol in farblosen Prismen auskristallisiert. Hierbei werden 9,1g p-NitrojS-phenyl-a-phthalylamino-propionsäureäthylestervom
Schmp. 91 bis 93° erhalten.
Zwei weitere Rekristallisationen unter Anwendung von Tierkohle bei der letzten Kristallisation erhöhen
den Schmelzpunkt auf 95,5 bis 960.
Gefunden: C 61,7, H 4,39, N 7,61 %;
C19H16O6N2 erfordert: C 61,95, H 4,38, N 7,61 %.
c) 9 S p-Nitro-ß-phenyl-a-phthalylamino-propionsäureäthylester
werden in einem Gemisch aus 120 g Äthylacetat und 80 g Methanol mit 1,4 g eines
ι % Pd enthaltenden PaUadium-Calciumcarbonat-Katalysators
hydriert. Wenn die Gasaufnahme beendet ist, wird das Filtrat des Hydrierungsgemisches
unter vermindertem Druck eingedampft. Das harzartige Produkt wird hierauf in Äther aufgenommen,
die Lösung filtriert und eine trockene ätherische Chlorwasserstofüösung im geringen Überschuß langsam
unter Rühren zugegeben. Der harzartige Niederschlag wird beim Reiben körnig, und das mit Äther
gewaschene Produkt wird aus Äthylacetat-Aceton umkristallisiert (1. Kristallisation 2,8 g, Schmp. 188
bis 192° unter Zersetzung, 2. Kristallisation 3,9 g, Schmp. 189 bis 1920 unter Zersetzung). Ein Teil der
ersten Kristallisation wird aus Äthylacetat rekristallisiert und ergibt sehr schwach gefärbte Nadeln von
ρ - Amino -β- phenyl - α - phthalylamino - propionsäureäthylester-hydrochlorid
vom Schmp. 188 bis 1900 unter Zersetzung.
Gefunden: N 8,29 %; 9H18O4N2 erfordert: N 8,28 %.
d) 3.1S g nicht rekristallisierter p-Ämino-/?-phenyla-phthalylamino-propionsäureäthylester
werden in 50 g Wasser suspendiert, und 30 g Essigsäure werden zugegeben. Der klaren Lösung werden 8 g Äthylenoxyd
zugegeben, das Gemisch wird 17 Stunden stehengelassen und hierauf in 350 g Wasser eingetragen.
Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das in Freiheit gesetzte Harz mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft. 3,95 g des harzartigen
Rückstandes werden in 50 g Benzol gelöst, und die Lösung wird getrocknet, indem ein Teil der
Lösung azeotropisch abdestilliert wird. 8 g frisch destilliertes Phosphoroxychlorid werden zugegeben,
und das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem iao
Druck verdampft und der harzartige Rückstand mit 50 g konzentrierter Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Lösung wird über Nacht abkühlen gelassen. Sie wird von den Phthalsäurekristallen
abfiltriert und ausgefroren. Dem blaßroten Rückitand werden 160 g Aceton und 50 g Äthylacetat zu-
gegeben. Das Gemisch wird im Eisschrank über Nacht stehengelassen und die klare blaßrote, oben schwimmende
Flüssigkeit abgegossen. Das im Gefäß zurückbleibende blaßrote harzartige Hydrochlorid wird in
S 20 g Wasser gelöst, gesättigte Natriumacetatlösung wird bis zur vollständigen Fällung zugegeben und das
Produkt gesammelt und im Exsikkator getrocknet. 3,6 g des rohen p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-/?-phenylalanins
werden aus Methanol umkristallisiert und ergeben farblose Nadeln von p-(Bis-2-chloräthylamino)-^-phenylalanin,
die bei 172 bis 1740 unter Zersetzung schmelzen.
Für ein weiter rekristallisiertes Produkt wird gefunden :
*5 C 51,1, H 6,01, N 8,87, Cl 23,2 0I0;
C13 C18 O2 N2 Cl2 erfordert:
C 51,1, H 5,90, N 9,18, Cl 23,3 %·
ao Beispiel 2
ao Beispiel 2
a) p-Nitro-ß-phenylalanin wird in 3,5 n-äthanolischer
Chlorwasserstofflösung unter Rückfluß erwärmt, die Lösung verdampft und der Rückstand
aus Aceton-Methanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmp. 179 bis 181° erhalten werden,
ι g dieses Produktes wird in 8 ecm trockenem Benzol
suspendiert, und 0,27 g (= 0,3 ecm = 1 Mol) Diäthylamin
werden zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, bis keine Esterhydrochloridkristalle mehr sichtbar
sind. Trockener Äther wird der gerührten Flüssigkeit bis zur vollständigen Fällung zugegeben, das Diäthylamin-Hydrochlorid
abfiltriert und das Filtrat fast zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand
wird in 15 ecm trockenem Benzol aufgenommen, und 0,54 g (= ι Mol) pulverförmiges Phthalsäureanhydrid
werden unter Schütteln zugegeben. In weniger als 1 Minute verdickt sich hierbei das Gemisch
zu einer pastenförmigen Masse, wobei die Temperatur ansteigt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Aceton-Leichtpetroleum umkristallisiert, wobei kleine farblose Kristalle von
ρ - Nitro -β - phenyl - α - (2 - carboxy - benzoylamino) - propionsäureäthylester
(93 %) vom Schmp. i8i° erhalten werden.
b) Die obige Verbindung wurde 1,5 Stunden mit 25 ecm 3,5 n-äthanolischer Chlorwasserstofflösung
unter Rückfluß erwärmt. Bei der Entfernung des Lösungsmittels werden 1,08 g eines blaßgelben Harzes
erhalten, das aus n-Propanol in farblosen Prismen,
So bestehend aus p-Nitro-^-phenyl-a-phthalylaminopropionsäureäthylester
(86 %) vom Schmp. 96,5 bis 97,5° kristallisiert. Diese Verbindung zeigte keine
Erniedrigung des Schmelzpunktes beim Mischen des nach Beispiel 1, b erhaltenen Produktes vom Schmp.
95,5 bis 96°.
c) Die Reduktion wurde, wie im Beispiel 1, c beschrieben,
durchgeführt, wobei das Produkt denselben Schmelzpunkt von 188 bis 1900 hat. Die Isolierung
der freien Base wird ebenfalls, wie im Beispiel 1, c beschrieben, durchgeführt.
d) Die Oxyäthylierung der freien Base wird, wie im Beispiel 1, d beschrieben, durchgeführt und die
Umsetzung mit Phosphoroxychlorid wird, wie im Beispiel 1, d beschrieben, ausgeführt, wobei dasselbe
Produkt erhalten wird.
a) !-/^-Phenylalanin wird nach derselben Methode
wie d, 1-phenylalanin (Erlenmeyer, Lipp, Liebig's
Annalen der Chemie, 219 [1883], 213) nitriert, mit der
Ausnahme, daß die Aufarbeitung des Nitriergemisches wie folgt durchgeführt wird: Das viskose Gemisch
wird in kaltes Wasser unter Rühren eingetragen, ein geringer Überschuß von verdünntem Ammoniumhydroxyd
wird zugegeben und die Lösung eingedampft, bis das feste Produkt erscheint. Rekristallisation
aus Wasser ergibt farblose Nadeln vom Monohydrat des ρ - Nitro-l-ß-phenylalanine vom
Schmp. 232 bis 2340 unter Zusetzung; [α]ff: +9,8
± 0,3° (c = 1,77 in n-HCl). p-Nitro-1-ß-phenylalaninäthylester-hydrochlorid
(830I0) wird in farblosen
Stäbchen erhalten, wobei nach demselben Verfahren, wie im Beispiel 2, a beschrieben, gearbeitet
wird. p-Nitro-l-/3-phenylalaninäthylester ergibt nach
der Behandlung wie im Beispiel 2, a eine 94% ige Ausbeute der 1-Carboxybenzoylverbindung vom Schmp. 180
bis 1820; [a]|J: + 19,4 ± 0,3° (c = 2,94 in Dioxan).
b) 1 - ρ - Nitro -β- phenyl - α - phthalylamino - propionsäureäthylester
wird nach dem im Beispiel' 2, b beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme,
daß 2 η - äthanolische Chlorwasserstofflösung verwendet wird, um die Racemisierung zu vermeiden.
c) Die erhaltene Verbindung wird, wie im Beispiel 2, c beschrieben, in das Amin übergeführt und aus
Dioxan-Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Nadeln von 1-p-Amino-/?-phenyl-a-phthalylaminopropionsäureäthylesterhydrochlorid
vom Schmp. 216 bis 2i8c unter Zersetzung erhalten werden; [a]j?:
— !53 ±i° (c = 0,945 in Wasser-Äthanol im Verhältnis
von 3 : ι Volumina).
d) Die Oxyäthylierung der obigen Verbindung und ihre Umsetzung mit Phosphoroxychlorid werden, wie
im Beispiel 2, d beschrieben, durchgeführt, mit der Ausnahme, daß zunächst die freie Base durch Behandlung
des Hydrochlorids mit Ammoniak hergestellt, diese mit Phosphoroxychlorid behandelt und
hierauf 3% Stunden mit 6 η-Salzsäure unter Rückfluß
erwärmt wird. Die Fällung mit Natriumacetat und die Kristallisation aus Methanol ergeben kleine farblose
Nadeln von p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-l-phenylalanin in einer Ausbeute von 37,5 %, bezogen auf das
Aminhydrochlorid, vom Schmp. 182 bis 1830 unter
Zersetzung; [a]g: + 7,5 ± 0,5° (c = 1,33 in n-HCl).
Das Beispiel 3 wird unter Verwendung von d-ß-Phenylalanin
an Stelle von !-/^-Phenylalanin wiederholt.
Die Zwischenprodukte und Endprodukte haben die folgenden Schmelzpunkte und Drehungskoeffizienten
: iao
p-Nitro-d-yS-phenylalanin, Schmp. 226 bis 229°
unter Zersetzung; [a}$: — 8,9 ± 0,3° (c = 2,41 in
n-HCl); 88% Ausbeute.
ρ - Nitro - d-/9-phenylalaninäthylester - hydrochlorid,
Schmp. 192 bis 193,5°; [α)": — i2,o ± 0,3° (c = 2,06
in Wasser); 80 % Ausbeute.
p-Nitro-d-ß-phenyl-a-(2-carboxy-benzoylamino)-
propionsäureäthylester, Schmp. 176 bis 1780; [a]|r:
—19»7 ± o,3° (c = 3.91 in Dioxan); 93 °/0 Ausbeute.
ρ - Nitro-d-ß-phenyl-a-phthalylamino - pr opionsäure-
äthylester, Schmp. 79 bis 8o°; [a]|°: + 207 ± 1"
(c = 1,72 in Dioxan); 88 % Ausbeute.
ρ - (Bis - 2 - chloräthyl - amino) -ά-β- phenylalanin,
Schmp. 181,5 bis 1820 unter Zersetzung; [a]%:
— 7.5 ± o,5° (c = 1,26 in n-HCl); 34% Ausbeute.
a) Die Kondensation von 9,75 g p-Nitrobenzylchlorid mit Formylaminomalonsäurediäthylester (13 g
= i,i2 Mol) wird, wie von Dornow und Winter
(Chemische Berichte, 84 [1951], 307) beschrieben, durchgeführt, mit der Ausnahme, daß das Gemisch
2 Stunden unter Rückfluß erwärmt wird. Der nach dem Filtrieren des heißen Reaktionsgernisch.es er-
haltene Rückstand kristallisiert aus wäßrigem Äthanol in farblosen Stäbchen von 13,6 g p-Nitrobenzylformylamino-malonsäurediäthylestervom
Schmp. 190°. Das Filtrat des Reaktionsgemisches scheidet 0,83 g derselben
Verbindung vom Schmp. 189 bis 1900 (75 °/0) aus.
b) p-Nitrobenzyl-formylamino-malonsäurediäthylester
(4 g) wird mit Wasserstoff und Palladium-Calciumcarbonat in Äthylacetat-Methanol suspendiert
hydriert. Die Nitroverbindung geht beim Fortschreiten der Reduktion in Lösung, und p-Aminobenzyl-formylamino-malonsäurediäthylester
kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmp. 131 bis 1320 in
einer Ausbeute von 94% aus Äthylacetat-Leichtpetroleum aus.
c) Die Oxyäthylierung von 2,80 g der Formylaminoverbindung
mit 4 ecm Äthylenoxyd in 50 % wäßriger Essigsäurelösung (40 ecm) führt zu p-(Bis-2
- oxyäthyl - amino) - benzyl - formylamino-malonsäurediäthylester (83%) vom Schmp. ii8°. Bei der Rekristallisation
aus Äthylacetat-Leichtpetroleum erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 120,5°.
d) 2 ecm Thionylchlorid werden einer Lösung von ρ - (Bis - 2 - oxyäthyl - amino) - benzyl - formylaminomalonsäurediäthylester
(1 g) in 25 ecm trockenem alkoholfreiem Chloroform zugegeben. Die klare Lösung
wird 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Sie wird im Vakuum eingedampft und die körnige feste
Substanz mit konzentrierter Salzsäure (20 ecm) 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Isolierungsverfahren
war das gleiche wie im Beispiel 1, d, und die Kristallisation des Produktes aus Methanol ergab
ρ - (Bis -2 - chloräthyl- amino) - β - phenylalanin vom Schmp. 179 bis 180° unter Zersetzung. Beim Mischen
dieser Verbindung mit dem aus d-l-/?-Phenylalanin hergestellten Präparat erniedrigte sich der Schmelzpunkt
nicht. Die Ausbeute beträgt 74%.
ρ - Nitrobenzyl - acetylamino-malonsäurediäthylester wird nach Burckhalter, Stephens (Journal of the
American Chemical Society, 73 [1951], 56) hergestellt
und katalytisch zu dem p-Aminoderivat reduziert. Diese Verbindung wird mit 6 ecm Äthylenoxyd in
25°/0iger wäßriger Essigsäurelösung (40 ecm) während
17 Stunden bei Raumtemperatur oxyäthyliert. Das Produkt wird wie in den vorhergehenden Beispielen
aufgearbeitet. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Nadeln von p-(Bis-2-oxyäthyl-amino)-benzyl
- acetylamino - malonsäurediäthylester (82 °/0) vom Schmp. ioo°. 2 ecm Thionylchlorid werden in
eine Lösung von p-(Bis-2-oxyäthyl-amino)-benzylacetylamino-malonsäurediäthylester
(1,38 g) in 25 ecm trockenem alkoholfreiem Chloroform eingetragen. Die
klare Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt, nach welcher Zeit sie merklich schwärzlich
wurde. Sie wird im Vakuum eingedampft und der harzartige Rückstand mit 20 ecm konzentrierter Salzsäure
3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Isolierungsverfahren war dasselbe wie in den vorherigen
Beispielen, und die Kristallisation des Produktes aus Methanol ergab p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-jS-phenylalanin
vom Schmp. 179 bis i8o° unter Zersetzung. Beim Mischen dieser Verbindung mit dem
aus dl-Phenylalanin hergestellten Präparat ergibt sich
keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute beträgt 63%.
Ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wird hier nicht beansprucht.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE:I. Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloräthyl-amino)-/?--phenylalanin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(HOCH2CH2)aN >—CH2 · CR1-COOC2H5
NR2R3in der R1 = H oder COOC2H5, R2 = H und R3 = CHO oder CH3CO oder R2 und R3 zusammen/C0-bedeuten, mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid erhitzt und das Reaktionsprodukt mit konzentrierter Salzsäure verseift. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ρ-(Bis-2-oxyäthyl-amino)- ^-phenyl-a-phthalyl-amino τ pr opionsäur eäthylestermit Phosphoroxychlorid oder p-(Bis-2-oxyathylamino) - benzyl - formylamino - malonsäurediäthylester oder p-(Bis-2-oxyäthyl-amino)-benzyl-acetylamino-malonsäurediäthylester mit Thionylchlorid erhitzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man p-(Bis-2-oxyäthylamino) -d-jß-phenyl-a-phthalylamino -propionsäureäthylester als Ausgangsverbindung verwendet.In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc. 1949, S. 183; Nature, Bd. 173, S. 71;
Cancer, Bd. 6, S. 828.© 509562/36 9.55 (709 524/166 5.57)
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