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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester, die wenigstens eine Phoaphinylgruppe enthalten.
Verbindungen dieser Art sind bisher nicht beschrieben worden. Einige Aminocarbonsäureester, wie das in Wasser unlösliche 2, 3-Dihydroxypropyl-N- (7-chlor-4-chinolyl) -anthranilat, sind als analgetische Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt worden, wobei Schwierigkeiten bei der Anwendung wegen mangelnder Löslichkeit auftraten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäure- bzw. 2-Aminonicotinsäure-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin
X ein mit einem Wasserstoffatom besetztes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom,
Ri einen Phenyl- oder Chinolylrest, die jeweils mit Halogen-, Trifluormethyl- oder 1 bis 3 Alkyl- gruppen mit zusammen bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und
R2 eine insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisende, gegebenenfalls im Alkylenrest mit einer Hydroxylgruppe substituierte Dimethylphosphinyl-alkylengruppe bedeuten.
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:insbesondere ein Allylester. Wenn ein Oxoalkylester als Reaktionskomponente der Formel (II) eingesetzt wird, so ist die Oxogruppe von der Estergruppe durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt.
Die zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen sind gut verträglich und so stabil, dass die Herstellung
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von Arzneimittelzubereitungen, z. B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung möglich ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige therapeutische Eigenschaften aus. Sie zeigen analgetisch und entzündungshemmende sowie antirheumatische Wirkung ohne unerwünsche Nebenwirkungen. Ausserdem haben sie gunstige Wasserlöslichkeit.
Bei den erfindungsgemäss durch Umsetzung von Oxoalkylestern der Formel (II) mit Dimethylphosphinoxyd erhaltenen Phosphinyl-Derivaten der Formel (I) trägt die zwischen der Ester-und der > P = 0-Gruppe befindliche Alkylengruppe eine OH-Gruppe. Damit lässt sich beispielsweise die Löslichkeit der Produkte erhöhen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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1 : E ! nGemischvon3, 37g (0, 01Mol) 7-Chlor-4-chinolyl-anthranilsäureallylester (Schmelz-lisation aus Aceton bei 1620C schmilzt ; Ausbeute : 3, 58 g (86% der Theorie) (Substanz 1).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten : N - (2, 3- Dimethylphenyl) -anthranilsäure-dimethylphosphinyl-propylester,
Fp. 1310C (Substanz 2) ;
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Fp. 1650C (Substanz 5).
Beispiel2 :N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(2-hydroxy-2-dimethyl-phosphinyl)-propyl- ester
Zu 33, 7 g (0, 1 Mol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-oxo-propylester in 300 ml Dioxan werden 9, 4g (0, 12 Mol) Dimethylphosphinoxyd und 0, 2g gepulvertes Natriumhydroxyd zugegeben. Nun bringt man das Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei einer Badtemperatur von 1300C unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden. Das Ende der Anlagerung wird dunnschichtchromatographisch ermittelt. Man benutzt DC-Fertigplatten Merck Kieselgel 60 F 254. Bei einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol (v/v 9 : 1) ergibt sich ein Rf-Wert von 0, 27. Die Detektion erfolgt unter UV-Licht.
Die isolierten farblosen Kristalle, die bei 1780C schmelzen, wurden in einer Ausbeute von 37, 4 g (90% der Theorie) erhalten.
Analog wurde der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(2-hydroxy-2-dimethylphosphinyl)-äthylester vom Schmelzpunkt 1590C in einer Ausbeute von 88% der Theorie erhalten. DC-Fertigplatte Merck Kieselgel 60 F 254, Methylenchlorid/Methanol (v/v 9 : 1) Rf 0, 44
Vergleichsversuche :
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wurde nach verschiedenen Prüfmethoden im Vergleich zu strukturmässig ähnlichen Handelsprodukten geprüft. Die Prüfung wurde jeweils mit äquimolaren Mengen der Prüfsubstanzen vorgenommen.
Die Toxizität wurde durch perorale Verabreichung an 50 Mäusen gemessen.
Die analgetisch Wirkung wurde durch den Writhing-Test an der Maus nach E. Siegmund et al (Proceed.
Soc. - Exp. Biol. Med. 95 [1957], S. 729) und durch den Randall-Selitto-Test an der Ratte nach Randallund Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111 [1957], S. 409) ermittelt.
Die entzundungshemmende Wirkung wurde durch das Carrageenin-Pfotenodem an der Ratte nach Winter
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Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt, wobei die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen 1 bis 5 der Numerierung im Beispiel 1 entsprechen. Als Vergleichssubstanz wurden die folgenden Handelsprodukte gewählt.
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<tb>
<tb>
Bezeichnung <SEP> Substanz
<tb> Glafenin <SEP> A
<tb> Mefenamsäure <SEP> B
<tb> Flufenamsäure <SEP> C
<tb> Nifluminsäure <SEP> D
<tb>
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<tb>
<tb> RandallWrithing- <SEP> Selitto- <SEP> Carrageenin- <SEP> Adjuvans- <SEP>
<tb> Substanz <SEP> Toxizität <SEP> Test <SEP> Test <SEP> ödem <SEP> arthritis
<tb> Versuchsreihe <SEP> 1
<tb> A <SEP> (Vergl.) <SEP> 2020 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 3- <SEP>
<tb> 1 <SEP> (erfindungsgemäss) <SEP> 770 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 110 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Versuchsreihe <SEP> II
<tb> B <SEP> (Vergl.) <SEP> 2500 <SEP> 36, <SEP> 3 <SEP> 53, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2 <SEP> (erfindungsgemäss) <SEP> 2725 <SEP> 21, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Versuchsreihe <SEP> ni
<tb> C <SEP> (Vergl.) <SEP> 1220 <SEP> 34, <SEP> 3 <SEP> 40,
<SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> 25-50 <SEP>
<tb> 3 <SEP> (erfindungsgemäss) <SEP> 2650 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 36, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 10-25 <SEP>
<tb> 4 <SEP> (erfindungsgemäss)-12, <SEP> 3 <SEP> 225 <SEP> 15, <SEP> 5- <SEP>
<tb> Versuchsreihe <SEP> IV
<tb> D <SEP> (Vergl.) <SEP> 945 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5 <SEP> (erfindungsgemäss) <SEP> 30,0 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 20, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Diskussion der Ergebnisse
Wie die vorstehende Tabelle zeigt, ist in der Versuchsreihe I im Vergleich zur Substanz A zwar die Toxizität der Substanz 1 schlechter, jedoch sind beim Vergleich des Wirkungsspektrums in diesem Zusammenhang auch die übrigen Testergebnisse zu berücksichtigen.
So zeigt sich, dass beim Carrageenin-Pfotenödem die erfindungsgemäss erhältliche Substanz 1 eine Verbesserung gegenüber der Substanz A aufweist.
In der Versuchsreihe II hat die Substanz 2 im Vergleich zur Substanz B eine günstigere Toxizität. Die analgetisch Wirkung der Substanz 2 zeigt beim Writhing-Test eine erhebliche Verbesserung gegenüber der Vergleichsprobe. Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Substanz 2 sind etwa denjenigen des Handelspräparates äquivalent.
Versuchsreihe in zeigt eine erhebliche Verbesserung der entzündungshemmenden Eigenschaften der
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