AT252242B

AT252242B - Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Flavanoidderivaten

Info

Publication number: AT252242B
Application number: AT1032365A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1965-01-29
Filing date: 1965-11-16
Publication date: 1967-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Flavanoidderivaten
Es wurde gefunden, dass die Schwefelsäure- und Phosphorsäureester von Hydroxyflavanoiden der allgemeinen Formel
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worin RI 1 und R 2 gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit
1-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes NH2 mit insgesamt
1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, R H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2 oder Hal R4 0 oder H, OH oder H, H oder H, NH2,
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J,R-R mindestens eine freie Hydroxygruppe enthalten sein muss, und deren Salze, vorzugsweise ihre Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze,

wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Sie zeigen wie die entsprechenden Stammverbindungen mit freier OH-Gruppe eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, ferner, je nach Substitution, östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen. Pharmakologische Versuche wurden an Ratten und an Hähnchen vorgenommen.

Darüber hinaus sind sie wasserlöslich und somit leicht applizierbar, z. B. direkt injizierbar in wässeriger Lösung. Mit der Wasserlöslichkeit ist auch eine bessere Resorbierbarkeit im Körper verbunden.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren. Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat durchzuführen, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschliessend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Falls die Verbindung (I) ausser Hydroxygruppen weitere reaktive Gruppen enthält, die mit dem Veresterungsmittel reagieren könnten, so ist es möglich, auch diese vorher durch Schutzgruppen zu blockieren, welche nach erfolgter Veresterung ebenfalls hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt werden können.

Schliesslich kann man die erhaltenen Schwefelsäure-bzw. Phosphorsäureester der Hydroxyflavanoide der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Hydroxyflavanoid der allgemeinen Formel (I) mit Phosphorsäure, Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder dass man so erhaltene Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.

Die Hydroxygruppe (n) in den zu veresternden Hydroxyflavanoiden kann (können) phenolischer Natur sein (z. B. in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung); es können jedoch auch alkoholische Hydroxygruppen (z. B. in 3- oder 4-Stellung oder als Substituent an Alkoxygruppen) oder die Hydroxygruppen in 3-Stellung von Flavonolen (I, R4 = 0, Doppelbindung in 2, 3-Stellung) verestert werden.

Als Alkoxygruppen in den Resten RI, R, und/oder R5 kommen beispielsweise die folgenden in Frage : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage kommen : Amino ; alkyliertes Amino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Mor- pholino ; Carboxy ; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy, Cyan ; Carboxamido ; Dialkylcarboxamido wie Dimethyl- oder Diäthylcarboxamido.

Dementsprechend sind Gruppen wie 2-Dimethylamino- äthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diäthylaminopropoxy, Carboxymethoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy, Mono- und Dialkylcarboxamidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimethylcarboxamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonylmethoxy, Morpholinocarbonylmethoxy, (2-Hydroxyäthylamino)-carbonylmethoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2- (Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut geeignet. In den genannten Resten können auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein.

Falls R1, R2 und/oder R5 Acyloxy- oder Acylamidogruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Capropyl, Isocaproyl. Falls Rl, R2 und/oder R5 Aminogruppen bedeuten, so können diese mono- oder dialkyliert sein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können ; es können vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl-, Di-nbutyl-und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. einen Piperidinring bilden.

Als Alkylgruppen im Rest R3 kommen vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl und Isohexyl in Frage, als Alkoxygruppen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy und Isohexyloxy.

Der Rest Rl kann insbesondere die Gruppe R7-CO-CHR6-0- bedeuten, worin R6 H oder niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R7 OH, niederes Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, NH2 oder alkyliertes Amino wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.

Die Ausgangsstoffe der Formel (I) können nach den in der belgischen Patentschrift Nr. 652404 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Für die Umsetzung geeignete Säurederivate sind neben der freien Schwefel- und Phosphorsäure vor allem Sulfaminsäure, Chlorsulfonsäure, Schwefeltrioxid oder dessen Addukte mit Dioxan, Pyridin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder andern tertiären Basen ; Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Monochlorphosphorsäure (Gemisch aus Orthophosphorsäure und Phosphoroxychlorid), Phosphorsäuremonobenzylester, Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid, Phosphorsäuremono- (2-cyanäthyl- ester), Phosphorsäuredimorpholid-chlorid.

Die Umsetzung des Hydroxyflavanoids der Formel (I) mit dem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat erfolgt in der Regel in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin verwendet, falls bei der Umsetzung eine Säure, z. B. Chlorwasserstoff, abgespalten wird. Andernfalls oder zusätzlich können inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Dimethylformamid, Di- methylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Acetonitril. Ferner können Gemische der vorstehenden Basen und/oder Lösungsmittel verwendet werden.

Es ist auch möglich, die Reaktion in einem Über- schuss des Schwefelsäure- oder Phosphorsäurederivats ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen-80 und +200 C, vorzugsweise zwischen-10 und +100'C. Je nach dem verwen- deten Reagenz und der angewendeten Temperatur ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen
5 min und etwa 100 h beendet. Die Aufarbeitung erfolgt nach bekannten Methoden der Extraktion,
Destillation, Kristallisation, Chromatographie, die aus der Literatur bekannt sind. Ganz allgemein können nach der Erfindung zur Herstellung der Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester und ihrer Salze die Verfahren verwendet werden, die in der Literatur beschrieben sind.

Gegebenenfalls in den Endprodukten vorhandene Schutzgruppen können hydrolytisch oder hydro- genolytisch entfernt werden. Eine hydrolytische Entfernung von Schutzgruppen erfolgt in der Regel durch Behandeln mit Säuren oder Basen. Dabei muss man jedoch so arbeiten, dass nicht gleichzeitig die erfindungsgemäss gebildete Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäure-Ester-Bindung gespalten wird. Diese
Ester-Bindungen, vor allem die der Schwefelsäureester, sind unter anderem spaltbar durch Mineral- säuren, besonders in der Hitze. Beispielsweise gelingt es, bei vorsichtigem Arbeiten mit verdünnten

Mineralsäuren, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, bei Raumtemperatur eine in Form einer Schiffschen Base geschützte Aminogruppe in Freiheit zu setzen, ohne dass die Schwefelsäure-Ester-Bindung gleichzeitig angegriffen wird.

Insbesondere können geschützte Hydroxygruppen durch alkalische oder durch vorsichtige saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden. Solche Hydroxygruppen können der Flavanoidkomponente, vorzugsweise aber der Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäure-Komponente der Veresterungsreaktion entstammen. Hat man beispielsweise mit Phosphorsäure-mono- (2-cyanäthylester), Phosphorsäurediphenylester-chlorid oder Phosphorsäure-dimorpholidchlorid verestert, so können die er-
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wie z. B. Alkali- oder Ammoniumhydroxid-Lösungen, basischen oder sauren Ionenaustauschern, partiell zu den gewünschten Flavanoid-phosphorsäureestern gespalten werden ; die jeweils geeigneten Reagentien sind aus der Literatur bekannt.

Eine hydrogenolytische Abspaltung von Schutzgruppen, vorzugsweise Benzylgruppen in Phosphorsäureestern, erfolgt beispielsweise durch Hydrierung an einem der üblichen Katalysatoren. Man muss dabei darauf achten, dass nicht gleichzeitig andere hydrierbare Gruppen oder die aromatischen Ringe im Molekül hydriert werden. Daher arbeitet man vorzugsweise unter milden Bedingungen, etwa mit einem Palladiumkatalysator wie Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat sowie bei Raumtemperatur und Normaldruck und bricht die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge ab.

Die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester können durch Behandeln mit einer Base in die zugehörigen physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden. Diese Umsetzung erfolgt in der Regel in der Kälte, wobei man als Lösungsmittel vornehmlich Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Gemische von Wasser mit niederen Alkoholen oder die zur Salzbildung herangezogenen organischen Basen verwendet.

Als Basen sind vorzugsweise geeignet die Hydroxide, Carbonate oder Alkoholate der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie die entsprechenden Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumcarbonat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumbicarbonat, Natrium-, Kalium-, Cal- cium-oder Magnesiummethylat,-äthylat,-isopropylat oder-tert.-butylat, ferner Ammoniumhydroxid, - carbonat oder-bicarbonat, sowie substituierte Ammoniumhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate und auch organische Basen wie Pyridin.

Vorzugsweise können nach der Erfindung die Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester von Hydroxyflavanoiden der folgenden Formeln (in denen mindestens eine freie Hydroxygruppe enthalten sein muss) sowie deren physiologisch verträgliche Salze erhalten werden :
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worin R 6 H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R7 OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2, alkyliertes Amino mit 1-8 C-Atomen, 2-Hydroxy- äthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten und in 2, 3-Stellung eine zu- sätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber der Rest R COCHR6 insgesamt höchstens 10 C-Atome besitzt ;

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worin R"OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, oder R7 COCHR60-, R9 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Benzyloxy, R"H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, R 11 H oder CHgO, R9 und R11 zusammen auch Methylendioxyd bedeuten und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppel- bindung vorhanden sein kann ;

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H,R H, CHgO oder zusammen mit R 12 Methylendioxy bedeuten.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline usw. Zur parenteralen Appliaktion dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von l bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1 : Zu 14 ml absolutem Pyridin werden bei 90 C unter Rühren 3, 5 g 3-Methyl-6-hydroxy- 4'-methoxy-flavanon und 3, 6 g Sulfaminsäure gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 90 C wird abgekühlt, die Reaktionslösung mit 100 ml absolutem Äther versetzt und kräftig geschüttelt. Die Lösung wird vom Niederschlag abdekantiert dieser wird mit wenig Äther nachgewaschen, im Vakuum getrocknet, mit einem Gemisch von 45 ml 12% iger Natronlauge und 30 ml Pyridin versetzt und gut geschüttelt.

Die obere Pyridinschicht wird abgetrennt und mehrfach mit Äther gewaschen. Das abgeschiedene Öl
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C3-Isobutyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäuresster-Natriumsalz, F. 110 C (sinterte bei 70 C).

3-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxy-navanon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid-4'-schwefelsäureester-Natrium- salz, F. 130 0 C (Zersetzung) ;
3-Äthyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 160 C (Zersetzung) ;
3-n-Butyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 150-155 C (Zersetzung).

Beispiel 2 : Zu einer auf -10 C abgekühlten Lösung von 4 g 3, 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan in 40 ml trockenem Pyridin wird bei-10 C eine Lösung von 2 g Chlorsulfonsäure in 20 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach fünfstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

Man erhält 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 150-153 C (Zersetzung : Methanol/Äther).

Beispiel 3 : Eine Lösung von 3, 9 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan in 17 ml trockenem Pyridin wird mit einem 10%igen Überschuss von Pyridin-Schwefeltrioxid-Addukt versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Zugabe von 170 ml Äther abgeschiedene rohe Pyridiniumsalz wird abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet, in 30 ml absolutem Methanol gelöst, mit Natriummethylat auf pH 10 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man

setzt Kohle zu, filtriert, engt das Filtrat auf 15-20 ml ein und versetzt mit der achtfachen Äthermenge.

Das abgeschiedene 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, F. 115-120 C (Zersetzung).

Beispiel 4 : 3, 7 g 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon werden mit 3, 6 g Sulfaminsäure analog Beispiel 1 umgesetzt. Das isolierte und getrocknete Pyridiniumsalz des Schwefelsäureesters wird in l Mol Ammoniumhydroxid gelöst und das entstandene Ammoniumsalz mit n-Butanol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester- Ammoniumsalz aus Methanol umkristallisiert.
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bei 90 C mit 7, 2 g Sulfaminsäure versetzt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung nach Beispiel 1 ergibt 3-Methyl-4, 6-dihydroxy-4'-methoxy-navan-4, 6-bis-schwefelsäureester-Dinatriumsalz, F. 175-180 C (Zersetzung).

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 10 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Pyridin wird bei 0 C innerhalb 10 min die Lösung von 2, 8 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan in 50 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird der Ansatz in ein Gemisch von 1, 51 Eis und 150 ml konzentrierter Salzsäure gerührt, 1 h auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristallisiert der 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester F. 178-1810 C. Durch vorsichtiges Neutralisieren der wässerigen Lösung mit Kaliumcarbonatlösung und anschliessendes Gefriertrocknen wird das Di-Kaliumsalz erhalten.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 2 g 3, 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan in 20 ml absolutem Pyridin wird bei-25 C mit 10 ml einer Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Äther versetzt, 1 h bei-25 C gerührt und über Nacht bei-5 C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf PH 4 angesäuert, mit Äther extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg Palladium-Kohle wird etwa 8 min lang Wasserstoff eingeleitet, der Katalysator abfiltriert und eingedampft. Man erhält 3, 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-phosphorsäureester, F. 158-160 C (Methanol).

Beispiel 8 : In 50 ml trockenem Pyridin werden 11, 3 g Phosphorsäuremonobenzylester gelöst und 6, 3 g frisch bereitetes Dimethylformamid-chlorid sowie 1, 35 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan zugegeben. Das Gemisch wird 2 h gerührt, über Nacht stehengelassen, dann in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der aus der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird wie in Beispiel 7 an Palladium-Kohle zu 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester hydriert, F. 178-181 C (Äthylacetat).

Beispiel 9 : 2 ml Phosphorsäure wird durch Erhitzen bei 1500 C im Vakuum wasserfrei gemacht, dann zusammen mit 17 ml Acetonitril und 5 ml Triäthylamin auf-20 C abgekühlt, mit 3, 6 ml Chlorameisensäureäthylester in 4 ml Acetonitril versetzt und 15 min gerührt. Darauf wird eine Lösung von
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ester).

Beispiel 10 : Eine ätherische Lösung von Monochlorphosphorsäure, erhalten durch Einwirkung von 9, 4 g Phosphoroxychlorid auf 10, 2 g 85%ige Phosphorsäure, wird bei-10 C zu einer Lösung von 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon in 20 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird wie in Beispiel 7 aufgearbeitet. Man erhält 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-phosphorsäureester, F. 128-130 C (Methanol).
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gelöst, mit 0, 02 Mol 2-Cyanäthylphosphat und 16, 5 g N, N'-Dicyc1ohexy1carbodiimid versetzt und 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch zwei Tage bei 00 C aufbewahrt, dann im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in 50%igem Methanol suspendiert, 1 h bei Raumtemperatur mit 80 ml 5%iger Natronlauge behandelt, dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit In Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester F. 178-181 C.

Beispiel 12 : Ein Gemisch von 0, 54 g 4-Hydroxy-6-methoxy-4'-arnino-flavan (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 6-Methoxy-4'-nitro-flavanon), 0, 196 g kristallisierter Orthophosphorsäure und 0, 4 g Triäthylamin wird nach einigen Minuten mit 2 ml Trichloracetonitril versetzt und anschliessend 4 h auf 750 C erwärmt. Man kühlt ab, entfernt das überschüssige Trichloracetonitril im Vakuum, setzt Wasser und Äther zu, trennt und versetzt die wässerige Schicht mit Cyclohexylamin. Nach dem Einengen wird das Mono-Cyclohexylammoniumsalz des 4-Hydroxy-6-methoxy-4'-amino-flavan-4-phosphorsäureesters erhalten.

Durch Zugabe der berechneten Menge Natriumhydroxid-Lösung zu einer wässerigen Lösung des Salzes, Extraktion mit Äther und Eindampfen der wässerigen Phase kann das entsprechende Mono-Natriumsalz hergestellt werden.

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Claims

:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Flavanoidderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyflavanoid der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R und R2 gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes NH2 mit insgesamt 1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, Ra H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2 oder Hal, R 0 oder H, OH oder H, H oder H, NH2, R5 H oder Rl, Hal, Cl, Br oder J, R2 2 oder R 5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten, worin in EMI7.2 mit Schwefelsäure,

Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder dass man so erhaltene Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Schwefelsäureestern der Hydroxyflavanoide der allgemeinen Formel (I) sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyflavanoid der allgemeinen Formel (I) mit Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Schwefelsäurederivat verestert und dass man gegebenenfalls einen so erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln mit Basen in ein physiologisch verträgliches Salz umwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Phosphorsäureestern der Hydroxyflavanoide der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyflavanoid der allgemeinen Formel (I) mit Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Phosphorsäurederivat verestert sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder dass man einen so erhaltenen Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ein physiologisch verträgliches Salz umwandelt.