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Die nachstehend beschriebene Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carboxy-4-oxo- -4H, 6H- [21-benzopyrano- [3, 4-fl- [11-benzopyrane der allgemeinen Formel
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sowie ihrer Salze.
In dieser Formel bedeuten : ruz ein Wasserstoff- oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe ;
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Wasserstoff-, Fluor-oderR4 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-oder Methoxygruppe ;
R5 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Bu- tyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten durch Ringschluss eines Fumarsäureäthers (tri) gemäss folgendem Schema :
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Bei diesem Verfahren wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (H) im allgemeinen nicht isoliert. Man erhält sie durch Umsetzung eines 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b, d]-pyrans der Formel
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(die Reste R1 bis R5 haben die oben angegebene Bedeutung) mit einem Acetylendicarbonsäureester in stark basischem Medium.
Hiebei wird die Verbindung der Formel (III) entweder in einem organischen Lösungmittel, beispielsweise einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol gelöst oder aber ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Überschuss anAcetylendicarbonsäure- ester, verwendet und eine stark basische Verbindung, z. B. eine quaternäre organische Base, zugefügt. In den meisten Fällen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches vorteilhaft.
Nach dem Abkühlen wird das gebildete Zwischenprodukt der Formel (n) unter vorzugsweise wasserfreien Bedingungen mit einem geeigneten Ringschlussmittel wie konzentrierte Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure (PPA) behandelt und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise zum Endprodukt aufgearbeitet. Oft genügt auch bereits das Erhitzen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, um den Ringschluss herbeizuführen.
Wünscht man das Zwischenprodukt (II) zu isolieren, wird, wie oben beschrieben, das durch Umsetzung des 3-Hydroxy-6H-dibenzo- [b, d]-pyrans mit einem Acetylendicarbonsäureester gebildete Reaktionsgemisch nach Behandlung mit Alkali und Ansäuern filtriert und der Rückstand in üblicher Weise gewaschen und um-
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kristallisiert.
Gegebenenfalls können die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel (I), in welchen Rein
Wasserstoffatom bedeutet, in ihre Salze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Basen sind beispiels- weise Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate oder Ammoniak ; ferner niedrig mole- kulare Mono-, Di-oder Trialkylamine oder-alkanolamine, z. B. Triäthylamin oder Triäthanolamin oder auch heterocyclische Amine wie Piperidin oder Pyridin.
Zur Überführung in das Salz wird die Säure in Wasser gelöst bzw. suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Die resultierende Lösung des Salzes wird vorteil- hafterweise gefriergetrocknet, da sich beim Eindampfen das Endprodukt unter Umständen zersetzen kann.
Man kann ferner bei den nach einem der angegebenen Verfahren erhaltenen Endprodukte nach üblichen
Verfahren eine vorhandene Äthergruppe spalten, einen Ester in die freie Säure oder auch eine freie Säure in einen Ester überführen ; auch ist es möglich, für R2 = Nitro oder SO H, diese Gruppe nachträglich in ein
Endprodukt der allgemeinen Formel (I) mit freier 8-Stellung einzuführen.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (in) kann man herstellen durch Umsetzung eines ent- sprechend substituierten 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b, d]-pyrans mit einem Acetylendicarbonsäureester. Das 3-Hydroxy-6H-dibenzo- [b, d]-pyran selbst erhält man für R = Wasserstoff durch Reduktion mittels Diboran-
Bortrifluorid oder für R1 = Alkyl durch Grignardalkylierung der entsprechenden Lactone der Formel
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die nach dem von W. R. H. Hurtley (J. Chem. Soc. [1929], S. 1870) beschriebenen Verfahren aus der entsprechend substituierten o-Brombenzoesäure mit einem geeigneten Resorcin-Derivat hergestelltwerden kön- nen.
Nach dem oben angegebenen Verfahren kann man beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, erhalten :
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tritt die Hemmwirkung auf allergischeReaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-
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siert. Einen Tag später erhalten die Kontrolltiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i. v.. Durch Messung der
Grösse der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiei denen Konzentrationen i. v. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml Lösung von 0, 25% Evansblau in steriler Salzlösung.
25 bis 30 min nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blau- färbung der inneren Oberfläche der Haut in mm2 ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem
Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist.
Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Mass für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden
Fall gegen Albumin. Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen Verbindung 2-Carboxy-4-
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<tb>
<tb> 4-oxo-6, <SEP> 6-dimethyl-11-methoxy-4H, <SEP> 6H- <SEP> [2]-benzopyrano- <SEP> [3, <SEP> 4-fl- <SEP> [1!-benzopyranVerbindung <SEP> %-Reduktion <SEP> des <SEP> PCA-Titers
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> (i.
<SEP> v.) <SEP>
<tb> 1, <SEP> 3-Bis- <SEP> (2-carboxy- <SEP>
<tb> chromon-5-yloxy)-2-
<tb> - <SEP> hydroxypropan <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 60 <SEP> 89
<tb> 2-Carboxy-4-oxo-6, <SEP> 6- <SEP>
<tb> - <SEP> dimethyl-11-methoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 4H, <SEP> 6H-[2]-benzopyrano- <SEP>
<tb> - <SEP> [3, <SEP> 4-f]-[1]-benzopyran, <SEP>
<tb> Na-Salz <SEP> 50 <SEP> 83 <SEP> - <SEP> 92 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen daher bei der Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und andern allergischen Krankheiten eingesetzt werden.
Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Full- un Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs-oder Verdünnungsmitteln, Losungs- mitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Dragées, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole in Frage, wobei ausser den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 bis 50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 bis 500 mg pro Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung : Beispiel l : 2-Carboxy-4-oxo-6, 6-dimethyl-8-hydroxy-4H, 6H- [2]-benzopyrano- - [3, 4-f]- [1]-benzopyran
2, 5 g0, 007 Mol) 2-Carboxy-4-oxo-6, 6-dimethyl-8-methoxy-4H, 6H-[2]-benzopyrano-[3, 4-f]-[1]-benzo- pyran vom Fp. 250 bis 2510C werden 4 h in 50 ml Jodwasserstoffsäure zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die sich abscheidenden gelben Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 250 mg (10, 5% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 256 bis 2580C.
Das Äthanolaminsalz schmilzt bei 200 bis 2020C. Man erhält es, wenn man eine Lösung der Titelverbindung in Chloroform/Methanol mit Äthanolamin versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Bei spiel 2 : 2-Carboxy-4-oxo-6, 6-dimethyl-12-chlor-4H, 6H-[2]-benzopyrano- - [3, 4-f]- [1]-benzopyran
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den Gemisch 50 ml einer 5 n Natriumhydroxydlösung zugegeben und eine weitere Stunde erhitzt. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das sich bildende Öl mit Äther extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingeengt und langsam bei Zimmertemperatur konzentrierter Schwefelsäure zu-
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gefügt. Nach eintägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen, filtriert und die abgeschiedene feste Masse aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt in einer Ausbeute von 5,8 g (25% d. Th.).
Schmelzpunkt des analog Beispiel 1 erhaltenen Äthanolaminsalzes : 164 bis 166 C.
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3 : 2-Carboxy-4-oxo-12-chlor-4H, 6H- [2]-benzopyrano-- [3, 4-f]-[1]-benzopyran
7, 0 g 2-Chlor-6H-dibenzo- [b, d]-pyranyl- (3)-fumarsäureäther werden bei Zimmertemperatur langsam konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach 90 min bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Eiswasser gegossen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus kochendem Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhält 2, 5 g der Titelverbindung vom Fp. 268 bis 2700C. Das analog Beispiel 1 hergestellte Ätha- nolaminsalz schmilzt bei 210 bis 211oC.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Äther kann auf folgendem Weg erhalten werden :
Zu einer Lösung von 9, 8 g (0, 04 Mol) 2-Chlor-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b, d]-pyran und 9, 0 g (0, 06 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 20 ml Dioxan werden 0, 85 ml einer 40% eigen Lösung von Benzyltri- methylammoniumhydroxyd In Wasser zugefügt. Die Lösung wird 10 min auf 750C erhitzt, abgekühlt, mit
45 ml einer 5 n Natriumhydroxydlösung versetzt und eine weitere Stunde erhitzt. Sodann wird das Reaktions- gemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ge- waschen, getrocknet und aus einer Mischung von Essigsäure und Chloroform (1 : 9) umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 242 bis 2430C in einer Ausbeute von 10, 5 g (99% d. Th.).
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Eine Lösung von 7, 0 g (0, 022 Mol) 2-Chlor-6H-dibenzo- [b, d]-pyranyl- (3)-fumarsäureäther (vgl. Beispiel 3) wird 2 h bei Zimmertemperatur in konzentrierter Schwefelsäure gerührt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und der unlösliche Niederschlag, der zur Hauptsache aus 2-Carboxy-4- - oxo-12-chlor-4H, 6H- [2]-benzopyrano- [3, 4-f]- [1]-benzopyran besteht, abfiltriert. Die wässerige Phase wird mit n-Butanol extrahiert und die erhaltene Lösung zur Trockne verdampft. Nach Zusatz von Äther erhält man 2, 5g (23, 8% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 95 bis 970C. (Enthält 3 Mol Kristallwasser.)
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erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden ihr 50 ml einer 5 n Natriumhydroxydlösung zugegeben und eine weitere Stunde erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, in Äther extrahiert, getrocknet, die Lösung eingeengt und anschliessend in konzentrierte Schwefelsäure eingegossen. Nach eintägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die wässerige Phase wird mit n-Butanol extrahiert, das Lösungsmittel zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (10% d. Th.) der Titelverbindung vom
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6 : 2-Carboxy-4-oxo-6, 6-dimethyl-8-sulfo-12-chlor-4H, 6H- [2]-1, 0 g (2 mMol) 2-n-Butyloxycarbonyl-4-oxo-6,6-dimethyl-8-sulfo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano- - [3, 4-f]- [l]-benzopyran (Herstellung vgl.
Beispiel 5) werden 1 h in einer Mischung aus 12 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 5 g (53% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 257 bis 2590C (mit 2 Molen Kristallwasser).
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pyran (Herstellung s. Beispiel 2) werden 24 h lang in einer Mischung aus 35 ml Essigsäure und 5 ml rauchender Salpetersäure gerührt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Methano1/Ace- ton umkristallisiert. Man erhält 1, 5 g (83, 3% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 278 bis 279 C.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann das Äthanolaminsalz vom Fp. 216 bis 2180C erhalten werden.
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8 : 2-Carboxy-4-oxo-6, 6, 12-trimethyl-8-sulfo-4H, 6H- [2]-(0, 1 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 40 ml Dioxan wird eine Lösung von 40% Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Wasser zugegeben. Die Lösung wird 30 min lang auf 800C erhitzt, nach dem Abkühlen
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