DE2125588A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
Patentanwälte Dr. W. Schalk, DipUng. P. Wir*
Dipl.-Ing. G. Dannenberg *·>
λ q r r ο Ο
Dr. V. Schmied-Kowarzik ^ ' ^. ^ 0 0
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 f ronkfuft/M., Gr. Eschenheimer SIr. 351
Case 100-5305
S A IT D 0 Z A. G.
Basel / Schweiz
Basel / Schweiz
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere
Alkylgruppe (1-4 C-Atome) bedeutet, deren Salze mit Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und ihrer Salze mit Säuren sowie pharmazeutische Zubereitungen davon.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe (1-4 C-Atome) bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, in Form ihrer Salze in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Ueberschusses
von tertiären organischen Basen mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Verbindungen der all-
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gemeinen Formel III, worin z~^~x~J~y für die Gruppierung
>CH-CH = C<oder >C = CH-CH steht, bei -20 bis -10° umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt
.
Zweckmässig verwendet man als reaktionsfähiges, funktionelles
Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III das gemischte Anhydrid mit Trifluoressigsäure. Man setzt
dazu eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei
-20 bis -10° um. Zu den so erhaltenen gemischten Anhydriden gibt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Form
ihrer Salze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart
von tertiären organischen Basen bei -20 bis -10° und lässt das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei Temperaturen
von etwa -10 bis 0° ausreagieren.
Ausser der hier aufgeführten Methode können andere übliche
Verfahren zur Herstellung von Mutterkornpeptidalkaloiden angewendet werden. Man kann als reaktionsfähiges Derivat
der Verbindungen der Formel III auch andere gemischte Anhydride, z.B. die mit Schwefelsäure, einsetzen. Ebenso
kann das Säurechloridhydrochlorid oder das Säureazid verwendet werden bzw.
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das Additionsprodukt mit dem Imidhalogenid eines N-di (nieder)-alkylsubstituierten Carbonsäureamids, wie z.B.
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des Verfahrens besteht
darin, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein beliebig zusammengesetztes Gemisch von Lysergsäure,
Q Q
Isolysergsäure und 6-Methyl-A ' -ergoleη-8-carbonsäure, wie es
beispielsweise durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes
NRRL 3080 der Spezies Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten wird, einsetzt. Dieses Gemisch lässt
sich durch Erhitzen auf I5O0 im Vakuum
trocknen und wird vorzugsweise in trockener Form verwendet.
Der Zusatz einer Verbindung der Formel II erfolgt in Form
der Salze, vrobei als salzbildende Säure zweckmässig Salzsäure
verwendet wird; jedoch kommen auch andere Mineralsäuren in Frage,
Bei der Herstellung der gemischten Anhydride von Verbindungen
der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure wird das Verhältnis der Ausgangsprodukte so gewählt, dass
bezogen auf 1 Mol der.trockenen Verbindungen der allgemeinen
Formel III 1-1,^ Mol Trifluoressigsäureanhydrid
und 2 Mol Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
Als tertiäre organische Base setzt man vorteilhaft Pyridin oder dessen Homologe ein.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch können z.B.
1 0 Ü 8 :. i"! / 1 8 2 1
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Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propionitril, N-Methylpyrrolidon, Methylenchlorid oder
deren Mischungen verwendet werden. Die Reihenfolge der Zugabe der Reagentien zur Herstellung der gemischten
Anhydride ist vertauschbar. So können beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel III in wasserfreier
Form in einem der obenerwähnten organischen Lösungsmittel suspendiert und durch Zugabe von 1 bis 5
Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol Trifluoressigsäure, in Lösung
gebracht werden, worauf man anschliessend 1,2 Mol Trifluoressigsäureanhydrid einträgt, oder diese beiden Reagentien
werden zugleich einer Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel
zugetropft. Ausserdem ist es möglich, die Zusatzfolge von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid
zu vertauschen.
Da die so erhaltenen gemischten Anhydride der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure sehr
zersetzlich sind, werden sie unmittelbar als Lösung weiterverarbeitet. In diese Lösung der gemischten Anhydride
wird nun sofort eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze, z.B. als Hydrochloride
eingetragen, -wobei sich zur Erzielung optimaler Ausbeuten ein Verhältnis von 1 Mol eines Salzes einer Verbindung
der allgemeinen Formel II auf 1,3-Mol bis 2 Mol des ge-
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mischten Anhydrids von Trifluoressigsäure mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel III empfiehlt. Durch Zusatz eines Ueberschusses einer tertiären organischen
Base bei -20° bis -10° wird die Base der allgemeinen Formel II in Freiheit gesetzt, die spontan mit
dem gemischten Anhydrid von Trifluoressigsäure mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Wahlweise
kann die Reihenfolge der Zugabe der Base und der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer
Salze vertauscht werden. Die Reaktion, ist rasch beendet, doch ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch noch 15 bis
100 Minuten in einem Temperaturbereich von -10° bis 0° zu belassen.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel
verwendet werden.
Sie zeichnen sich durch ausgeprägte uterotone Aktivität aus, wie sie in situ am Uterus des Kaninchens beispielsweise für
ρ'-Methoxy-ergotamin in Dosen von 0,01 - 0,2 mg pro kg Körpergewicht
des Testtieres festgestellt wurde, wodurch ihre Anwendung in der Gynäkologie zur Erzeugung langanhaltender
Uteruskontraktionen indiziert ist.
Durch die nachstehend aufgeführten Wirkungsweisen ist die Anwendung
der Verbindungen zur Beeinflussung des Blutdruckes sowie zur Behandlung migräneartiger Kopfschmerzen nahegelegt:
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Die Verbindungen der Formel I weisen eine ausgeprägte adrenolytische
Aktivität auf, wie sie in vitro an der Samenblase des Meerschweinchens für ρ'-Methoxy-ergotamin in Dosen von
0,005 - 0,3 mg/l festgestellt wurde.
Die Verbindungen besitzen zudem eine Antiserotonin-Wirkung, wie für p1-Methoxy-ergotamin in vitro am Rattenuterus in
Dosen von 0,01 - 1,0 mg/l bzw. in vivo am Serotonin-Pfotenoedem
der Ratte in Dosen von 0,05 - l»0 mg/kg gezeigt wer-"
den konnte.
Sie haben weiterhin vasokonstriktorische Wirkung, wie sich für p1-Methoxy-ergotamin in Dosen von 0,001 - 0,03 mg/kg
am Blutdruck der Spinalkatze sowie in Dosen von 0,003 0,3 mg/kg am Blutdruck des Hundes zeigte.
Eine Hemmung zentraler Kreislaufreflexe konnte am Carotissinus-Entlastungsreflex
der Katze für ρ'-Methoxy-ergotamin in einer Dosis von 0,02 - 0,6 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres
) (kumulierte Dosis bei Dauerinfusion) und in Dosen von 0,001 0,01
mg pro kg Körpergewicht des Testtieres bei Pressor-Reflex nach Hypothalamus-Stimulation an der Katze festgestellt
werden.
Die verabreichten Einzeldosen hängen dabei von Applikation und gewünschter Wirkung ab.
Die Tagesdosis für grössere Säugetiere bezüglich uterotoner Wirkung kann 0,5 - 10 mg p.o. oder 0,1 - 5 mg i.m. bzw. s.o.,
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bezüglich der anderen erwähnten Wirkungen kann sie 0,5 - 10 mg p.o. betragen, wobei diese Dosen auf 2- bis 3-malige Applikationen
verteilt werden können.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder
parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken
soll, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Soweit die Herstellung d« Ausgangsverbindungen
nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder sie können analog der Darstellungsmethode für die
im Beispiel angegebenen Ausgangsverbindungen erhalten werden.
1 0 Üb :.· ti /■ 1 6 2 1
'Jg -100-5505
HN υ
II
GOOH
HN-
III
OR
IV
1821
- 9 - 100-5505
2,68 g (10 mMol)eines wasserfreien Gemisches von 40 %
Q Q
d-Lysergsäure, 40 % 6-Methyl-A ' -ergolen-8-carbonsäure und
Isolysergsäure werden in 25 ml abs. Dimethylformamid durch Zugabe von 2,28 g (20 m Mol) Trifluoressigsäure gelöst und
unter Rühren auf -10° gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man innert 5 Minuten eine Mischung von 2,52 g (12 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid
in 12 ml abs. Acetonitril zu und rührt die klare Lösung noch 10 Minuten. Anschliessend trägt
man unter starker Kühlung 12 ml Pyridin und 1,98 g ( 5 mMol) (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-Methyl-2-amino-5-(p-methoxy) benzyl-5,6-dioxo'-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo
[5>2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochlorid ein und rührt das Reaktionsgemisch
noch 1 Std. zwischen -10° bis 0° weiter.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 200 ml Methylenchlorid und · schüttelt mit 100 ml 2N-Natriumcarbonatlösung gut durch. Die
wässrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der
Aktivität II chromatographiert, v/obei mit 0,2 % Methanol in
Methylenchlorid reines p'-Methoxy-ergotaminin eluiert wird,
das aus Methylenchlorid/Isopropyläther kristallisiert.
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- ίο - 100-5505
Smp. 190-192° (Zers.) ,
PO
[α] ^ = + 521° (c=l, Methylenchlorid: Methanol = 1:1).
[α] ^ = + 521° (c=l, Methylenchlorid: Methanol = 1:1).
Mit 0,6 % Methanol in Methylenchlorid werden zunächst Mischfraktionen,
dann das reine p'-Methoxy-ergotamin eluiert, das aus Benzol kristallisiert. Smp 168-170° (Zers.).
[α]ρ = -150° (c=l. Chloroform).
Bitartrat: aus abs. "Äthanol, Smp. 186-188° (Zers.).
PO
[a]I. = + 45° (c=l, Methylenchlorid: Methanol = 1:1).
[a]I. = + 45° (c=l, Methylenchlorid: Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2R, 5S, 1OaS, 1ObS)-2-Methyl-2-amino-5-(p-methoxy)
benzyl-5,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo
[5,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazln-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
a) i§Si_5§i_i2aS1_10bS}z2-Methyl-2-äthoxycarbon^l-5-(gmethoxy)
benzyl-3,^-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo_£3i2-a]_pyrrolo__J[21l-c]_pyrazin
Zu einer gerührten Suspension von 10,96 g (^O mMol) L-Prolyl-L-(O-methyl)
tyrosin-Iactarn in 12,06 g (120 mMol) N-Methylmorpholin
tropft man innert 5 Minuten 11,9 S (^ mMol)
S (+) - Methylbenzyloxy-malonsäurechlorid-monoäthylester bei
70° Innentemperatur und rührt den Reaktionsbrei noch 1 Std.
bei dieser Temperatur. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit
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500 ml "Äther, schüttelt, mit 2 χ 50 ml IN-Salzsäure und ansehliessend
mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gut durch. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen
des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Äthanol über 10 g vorhydriertem Palladium (10 ^) auf Aktivkohle
bei 20° bis 50° und Normaldruck hydriert. Es werden ca. 950 ml Wasserstoff verbraucht. Nach Filtration und
Einengen im Vakuum kristallisiert bereits reiner Cyclolcarbonsäureäthylester vom Smp. 156-153° aus. Durch Verdünnen
mit Isopropyläther kann die Ausbeute noch gesteigert werden, pk = 10,76 in 8θ % MCS.
[α]2° = -23° (c = 1, Pyridin).
[α]2° = -23° (c = 1, Pyridin).
b) ί 2^.5S1-IOaS1-IObS j-g-g^^^]
benzyl-^jö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo
[3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin
Man löst 4,l8 g (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-Methyl-2-äthoxycarbonyl-5-(p-methoxy)
benzyl-J^ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo
[3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin in 15 ml 1N-Natronlauge und lässt 2 Stdn. bei Raumtemperatur stehen.
Nach Kühlen auf 0° wird mit 15 ml eiskalter 2N-Salzsaure
versetzt, wobei die Säure als Monohydrat auskristallisiert. Nach Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur im Hochvakuum
erhält man die reine Cyclolcarbonsäure, Zersetsungspunkt
1 0 9 b . i ü / 1 8 2 1
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142-144°. pk = 3,94 in 80 % MCS,
[a]^0 = - 8° (c=l, Pyridin).
[a]^0 = - 8° (c=l, Pyridin).
c) (2R1 5S1-IOaS1 10bS]-2-Methyl-2-chloroformyl-5z(p=
methoxy) benzyl-3,o-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo
[3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin
Man löst unter Rühren 4,2 g (20 mMol) Phosphorpentachlorid in 200 ml abs, Äther und trägt 4,08 g (10 mMol) (2R, 5S,
10aSr 10bS)-2-Methyl-2-carboxy-5-(p-methoxy) benzyl-3,6-"
dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo [3,2-a] pyrrolo
[2,1-c] pyrazin · Monohydrat ein. Nach 4 Stdn. Rühren bei Raumtemperatur filtriert man die äusserst feuchtigkeitsempfindlichen
Kristalle ab, die sofort weiterverarbeitet werden.
d) i?5i_5§i_12aS1_10bS]-2-Methyl-2-azidocarbonyl-:5::
(p-methoxy) benzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo
[3i2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin
Man suspendiert 4,09 g (10 mMol) (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-Methyl-2-chloroformyl-5-(p-methoxy)
benzyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-octahydro-8H-oxazolo [5,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin
in 100 ml abs. Methylenchlorid und schüttelt 4 Minuton mit
einer auf 0° gekühlten Lösung von 6,5 g (0,1 Mol) Halriuniazld
(J ü ti ο ü / 1 8 2 1
- 13 - 100-5505
in 25 ml Wasser gut durch. Nach Versetzen mit 70 ml einer
gesättigten Kaiiumhydrogencarbonatlösung wird noch etwa
1 Minute geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml abs.
Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer
Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Äther. Bei ca. 115° erfolgt Verpuffung.
^g-methoxy) benzjrl-^.ß-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo_|512-a]_pyrrolo^[2^1-cj^pyrazin
4,15 g (10 mMol) (2R, 5S,10aS, 10bS)-2-Methyl-2-azidocarbonyl
5-(p-methoxy) benzyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy~octahydro-8H-oxazolo
[5>2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin werden in 70 ml abs.
Chloroform gelöst, mit 4 ml Benzylalkohol versetzt und 40
Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, zuletzt im Hochvakuum bei 100°, kristallisiert
der Rückstand aus Essigester. Man erhält die obengenannte Verbindung rein nach Kristallisation aus Aceton/Isopropyl—
äther. Smp. 124-127°.
[a]p = + 8,7° (c = 1, Methylenchlorid).
f) iiBi-^Si^lOaS^^lObSl-^Methyl-g-amino-S-(p-methoxy)
[3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrocWorid
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- 14 - 100-550)
4,95 g (10 mMol) (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-Methyl-2-carbobenz-
oxyamino-5-(p-niethoxy) benzyl-3*6-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin werden
in 45 ml abs. Tetrahydrofuran, das 12 mMol HCl-Gas gelöst
enthält, über 3,5 ß vorhydriertem Palladium-KohlekataJysator
(10 % Palladium) 45 Minuten bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Nach Filtration wird dae Filtrat verworfen
und der Rückstand wiederholt in einem Gemisch von Methylenchlorid/toethanol
=1:1 ausgewaschen. Nach Eindampfen der vereinigten Waschlösungen bei Raumtemperatur kristallisiert
bereits genügend reines (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-amino-5-(p-methoxy)
benzylO.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo
[3*2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochlorid aus
1,2-Dimethoxyäthan in gelblichen feinen Nadeln aus, Zersp.
151-154°.
Das NMR-Spekfcrum zeigt noch Spuren von Dirnethoxyäthan und
Methanol im Kristall an.
"1098 b U/1821
Claims (8)
- - 15 - 100-3503Patentansprüche:!.Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
- 2. p'-Methoxy-ergotamin.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, In Form ihrer Salze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Ueborschusses von tertiären organischen Basov lit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin ζ χ y für die Gruppierung >CH-CH=C<< oder>C»CH-CH steht, bei -20 bis -10° umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin ζ χ y für die Gruppierung >CH-CH=C<^ oder ^C=CH-CH steht, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Trlfluoressigsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei1 f. i ti l - ' ■ ' 1 0 2 1- 16 - 100-3503-10° bis 0° umsetzt, die so erhaltenen gemischten Anhydride aus Tri'f luoressigsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, in Form ihrer Salze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Ueberschusses von tertiären organischen Basen bei -20° bis -'10° umsetzt und das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei Temperaturen von unter 0° ausreagieren lässt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein beliebig zusammengesetztes Gemisch von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-A " -ergolen-8-carbonsäure verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5 oder 4S dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin oder dessen Homologe einsetzt.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man S (+) -Methyl-benzyloxy-malonsäurechlorid-monoäthylester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung hat, umsetzt, die Benzylgruppe hydro-1ÜbbbU/1821- 17 - 100-3305genolytisch abspaltet, die Estergruppe des Kondensationsproduktes verseift und die so erhaltene Carbonsäure mit Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid umsetzt, welches durch Reaktion mit Natriumazid in die Azidocarbonylverbindung und durch anschliessende Einwirkung von Benzylalkohol in die Carbobenzoxyaminoverbindung übergeführt wird, aus der durch hydrogenolytische Abspaltung der Carbobenzoxygruppe in Anwesenheit von Chlorwasserstoffgas die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden.
- 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, oder deren Säureadditionssalze enthält.3700/le/mg109850/1821
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