-
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 1, 8-Naphthyridin-4-carbonsäuren
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von t,
8-Nap'hthyridin-4-carbonsäuren von der allgemeinen Formel
in welcher R1 und R3 Wasserstoffatome, Halogenatome, Aminogruppen, Hydroxylgruppen
oder Alkoxygruppen sind, und worin R2 eine Alkoxygruppe, eine durch einen Dialkylaminorest
substituierte Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine durch einen Alkyl- oder Dialkylaminoalkylrest
substituierte Aminogruppe ist.
-
Es wurde gefunden, daB diese neuen Derivate von i, 8-Nap@htliyri,din-4-carbonsäuren
zum Teil überraschende therapeutische Eigenschaften besitzen, zum Teil sind sie
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen.
-
Das Verfahren zur Herstellung der in Frage stehenden neuen i, 8-Naphthyridin-4-carbonsäurederivate
ist dadurch gekennzeichnet, .daB man a) eine Säure der Formel
in welcher X und Y Gruppen von der eingangs er-. wähnten Bedeutung sind, oder Reste,
die durch bekannte Methoden in solche Gruppen überführbar sind, oder b) ein reaktionsfähiges
Derivat diese Säure mit einem R2 entsprechenden Alkohol bzw.
Amin
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. umsetzt, und gegebenenfalls im Umsetzungsprodukt
die Reste N und Y in die erwähnten Gruppen überführt.
-
Als reaktionsfähige Derivate der Naphthyridincarbonsäuren können z.
B. gelten ihre Halogenide. ihre Ester, im Falle der Einführung von Amidresten auch
ihre Azide.
-
Man 'kann z. B. die freien Säuren mit Hilfe von sauren Katalysatoren
direkt mit den gewünschten Alkoholen verestern. Es ist auch möglich, die freien
Säuren mit dem R2 entsprechenden Diazolalkanen zu verestern, oder man kann einen
reaktionsfähigen Ester eines R2 entsprechenden Alkohols, z. B. einen Halogenwasserstoffsäureester,
mit der freien Naphtliyri,dincarhonsäure bzw. einem Salze derselben umsetzen. Auch
Umesterung mit 'höher siedenden Alkoholen ist möglich. Die Einführung von Amidgruppen
erfolgt vorteilhaft durch Umsetzen von Halogeniden oder Estern der Säuren mit den
R., entsprechenden Aminen.
-
Als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Reihe
neuer i, 8-N al>htliyridin-4-carhonsäurederivate dienen vor allem die 2-Oxy-7-amino-i,
8-naphthyridin-4-carl)onsäureestei-. Der Äfhylester kannbeispielsweise auf folgendem
Wege gewonnen werden: too g 2, 6-Diaminop yridin, gelöst 111 430 ccm 1?isessig,
werden mit 172 g Oxalessigsäurediäthylester 2 Stunden auf 150° erhitzt. Man dampft
anschließend etwas ein, kühlt, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert
es aus Eisessig um. Man erhält so mit einer durchschnittlichen Ausbeute von 30 bis
40% den 2-Oxy-7-amino-i, 8-naphthyridin-4-carlionsäureäthylester in gelben Nädelchen,
die bei 336 bis 338° schmelzen. Der neue Ester ist wenig löslich in gebräuchlichen
organisdien Lösungsmitteln. Aus diesem Ester kann man durch Behandeln mit Nitrit
und/oder durch Druckverseifung mit Natronlauge die 2, 7-Dioxy-i, 8-naphthyridin-4-carlionsätire
(Zersetzung 358°) in 95%iger Ausbeute gewinnen. Alle die in den folgenden Beispielen
erhaltenen neuen Derivate lassen sich auch in Form ihrer Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren gewinnen. Man kann sie aber auch in Form von quaternären
Salzen, z. B. als N1, 8 bzw. Ni, N s-N aphthyridiniumalkylhalogenide, -sulfate.
-alkvlstilfate abscheiden. Beispiel i 12,2 g i, 8-Naphthyridin-4@arbonsäure (Zersetzung
290°; erhalten durch katalytische Hydrierung von 2, 7-Dichlor-i, 8-naphthyridin-4-carbonsäure
in wäßrig-alkalischer Lösung mit .Wasserstoff 'bei 1 at und 18° unter Verwendung
von palladinierter Kohle. Ausbeute - 700/0) werden in 125 ccni absol. Methanol
suspendiert; dann wird unter Feuchtigkeitsausschluß und Kochen Chlorwasserstoffgas
bis zur Sättigung eingeleitet.
-
Nach 24 Stunden verdampft man im Vakuum, versetzt den Rückstand mit
Eis und alkalisiert leicht mit Natriumibicarbonatlösung. 'Man extrahiert einige
Male mit Chloroform, wäscht dieses mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den Kolbeninhalt aus i.5
1 Ligroin (Kp 6o bis 9o°) um. Man erhält 8,5 g r, 8-Naphthyridin-4-carlionsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 79 bis 81'. Ausbeute 65 % d. Th. Der neue Ester löst sich sehr
gut in kaltem Äthanol. \letlialiol, Essigester, Aceton. Chloroform, Benzol. und
verdünnten Mineralsäuren. Das Pikrat des Esters schmilzt aus \letlianol umkristallisiert
bei 15o bis i32". Beispiel 2 io g 1, 8-Naplithvridin-4-cai-1>(»isäuremetliylester,
in ioo ccm Methanol gelöst, werden mit ioo ccm bei 6° mit :\mmoniäkgas gesättigtem
Methanol vermischt. \1a11 läßt = Stunden bei 207 stehen; verdampft im Vakuum und
kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol uln. 'Man erhält das i, 8-Naphthyridin-4-carlionsäureamid
in bei 254 bis 255° schmelzenden, farblosen Prismen. Das neue Amid löst sich leicht
in kochendem \\'asser und kalter verdünnter Salzsäure. In .\cet0n und Benzol ist
es schlecht löslich. Beispiel 3 40 g 2, 7 -Dichlor- 1, e-naplitlivri(lill-4-carbonsäure
(erhalten aus 2, 7-Dioxy-1. 8-naplitliyridin-4-carbonsäure in 85 bis go%iger Ausbeute
durch Kochen mit Phosp'horpentachlorid auf dem Dampfbad, Schmelzpunkt F 166 bis
167° aus Benzol) werden in 500 ccm Äther abs. suspendiert und mit einer ätherischen
Diazomethanlösung (aus 8o g Nitrosoniethylharnstoff entwickelt) vermischt. Nach
Abklingen der stürmischen Stickstoffentwicklung wird der Äther abdestilliert und
das ausgefallene Produkt aus Tetrachlorkohlenstoff und anschließend aus Ligroin
umkristallisiert. \lan erhält den 2, 7-Dichlor-i, 8-naphthvridin-4-carllonsäuremetiiylester
in einer Menge voll 32 g, (las sind 75% d. Th., als farblose Nadeln, die bei
131 bis 132° schmelzen. Der neue Ester löst sich leicht in Chloroform,
Aceton und Benzol: wenig ist er in kaltem Äther. Tetrachlorkolilenstoff und kochendem
Petroläther löslich. Beispiel 4 5 g 2, 7-Dioxy- i; 8-naphtlivridin-4-carlxlnsätire
werden in 375 ccm Äthanol suspendiert; unter Kochen wird Chlorwasserstoffgas bis
zur Sättigung eingeleitet.
-
Man kocht noch 2 Stunden, engt dann im Vakuum ein und versetzt nach
dem Abkühlen mit Eis. Nach dem Neutralisieren mit Natritinihicarbonat fällt das
Natriumsalz des entstandenen Esters aus. Dasselbe wird mit 2n-Essigsäure zerlegt,
die entstandeneFällung mit Wasser und Äthanol gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert.
Man erhält den 2, 7-Dioxyi, 8-naphthyridin-4-cart)otisäureättiylester in einer Menge
von 5 g, das sind 85% d. 7-1i. Das Verfahrensprodukt schmilzt hei 271 bis 272° unter
leichtem Sublimieren. Der neue Ester ist leicht löslich in verdünnter Natronlauge
und konzentrierter Salzsäure.
Beispiel 5 Unter den gleichen Bedingungen
wie im vorstehenden Beispiel angegeben, erhält man den 2, 7-Dioxy-i, 8-naphthyridicl-4-carl>onsätii-einetliylester
in einer Ausbeute voll 84% d. Th. Der neue Ester schmilzt, aus Eisessig umkristallisiert,
bei 240 bis 2:I2°. Gelbe Prismen, die sich inäßih in 2n-Natronlauge und heißem Eisessig
lösen.
-
Beispiel h 15g 2, 7-Dioxy-I, 8-naplitliyridin-4-carllons@itire in
Soo ectn Äther werden finit ätherischer Diazomethanlösung vermischt. Man läßt 12
Stunden bei io° stehen, destilliert dann den Äther und das Diazomethan zum Teil
ab, wobei lnan einen ätherunlöslichenTei1 erhält. Derselbe wird abgesaugt und das
Ätherfiltrat weiter verdampft. Der lZückstand, eine wachsartige Substanz, wird all
einer mit Petrolätlier bereiteten Aluminiulnoxvdsäule chromatographisch gereinigt.
Man erhält den 2, 7-Dimethoxy-i, 8-naphthyridin-4-carlx.nsäureinetliylester als
lange farblose Nadeln, die bei 139 bis Der neue Ester ist leicht löslich in Äthanol,
Aceton, Essigester, Chloroform und Benzol. Beispiel 7 10 g 2-Butoxy-7-oxy-I, 8-naplit]iN,ridicl-4-carlioilsäure
werden inder üblichen Weise mit Diazomethan verestert.
-
Man erhält dabei i i g, das sind 99% d. Th- an 2ti-Butoxy-7-methoxy-1,
8-naphtliyridin-4-carliotisäuremet'hvlester. Der neue Ester schmilzt hei 16o bis
t62° und kann aus leicht verdünntem Äthanol umkristallisiert werden.
-
Beispiel log 2, 7-Di-n-butoxvi-i, 8-naphthyridin-4-carbonsäure (erhalten
aus der 2, 7-Dichlor-i. 8-naplithyridicl-4-carbonsiiure und Natriumhutylat in n-Butanol,
Schmelzpunkt 164 bis 166, , perlmutterglänzende Täfelchen), gelöst in Zoo ccm abs.
Benzol, werden 3 Stunden mit 4,1 g Thionylchlorid erhitzt. Anschließend werden ioo
ccm Benzol abdestilliert, dann wird mit 120 ccm abs. Äther und 7,5 g Pyridin abs.
versetzt. Unter Rühren läßt mal' 7,4 g 2-Diäthylaminoäthanol in wenig Äther zutropfen,
rührt 15 Minuten weiter und saugt das Pyri.dinchlorhvdrat ab. Man wäscht mit Äther
nach, schüttelt die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser, trocknet und verdampft.
Der Rückstand wird durch Molekulardestillation gereinigt. Druck o,oooi mm. Man erhält
9,5 g, das sind 72% d. Th., an 2, 7-Di-n-btitoxvi, 8-naphthyridin-4-carbonsäure-2'-diätiiy#laniinoäthylester,
der sich mit allen Lösungsmitteln, außer mit Wasser, mischt.
-
Beispiel 9 In der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel beschrieben,
erhält man den 2, 7-Di-n-1>titoxyi, 8-naphthyridin-4-carbonsäure-3'-di-n-1>utylaminopropylester
als ein unter io-g mm bei 185 bis 19o° siedendes 01 mit einer Ausbeute voll 79%
d. Tli. Das Chlorhydrat des neuen Esters schmilzt, aus Benzol umkristallisiert,
bei 127,5 bis i28,5°.
-
Beispiel io 15g 2, 7 -Di-n-butoxy- i, 8-naphthyridin- 4-carbonsäure,
gelöst in 300 ccm abs. Benzol, werden mit 6,13 g reinem Thionylchlorid in
der üblichen Weise in das Säurechlorid übergeführt.
-
Nach dem Zusetzen von I I,2 g Pvridin tropft man 8,2 g 2-Diäthylaminoäthylamin
in 150 ccm abs. Benzol dazu. Nach dem Abkliggen der Reaktion saugt man das Pyridinchlorhydrat
ab, wäscht mit Äther nach und arbeitet die Äther-Benzol-Filtrate zusammen in üblicher
Weise auf. Den erhaltenen Rückstand löst man in 2n-Salzsäure, äthert Unlösliches
aus und alkalisiert wieder mit Natronlauge. Die ausgeschiedene halbfeste Masse wird
in Chloroform aufgenommen, die C'hloroformlösung getrocknet und verdampft.
-
Der Rückstand wird unter 5,1o-4 mm bei 175 bis 18o° destilliert. IMan
erhält so ungefähr 5o bis 55% Ausbeute an 2, 7-Dibutoxy-i, 8-naphtlivridin-:I-carbonsäure-2'-diäthvlaminoätlivlanlid.
Beispiel ii log 2-Oxy-7-amino-i, 8-naphthyr1diii-.I-carlionsäureehlorhvdrat werden
in iooo ccm Äthanol suspendiert; dann wird die Suspension unter Kochen mit Salzsäuregas
gesättigt. Nach 2 Stunden wird im Vakuum verdampft und der Kolbenrückstand mit wenig
Eis versetzt. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonatlösung fällt der 2-Oxy-7-aniino-i,
8-naplithyridin-4-carhonsäureäthylesteiaus. Er wird aus Eisessig umkristallisiert
und schmilzt bei 336 bis 338° unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt io g, das sind
95 % d. Th.
-
Beispiel 12 Der @Ietliylester der 2-Oxy-7-amiilo-i.8-naplithyridin-4-carbonsäurewird
analog Beispiel I I hergestellt. Man erhält ihn in einer Ausbeute voll 940/0
als dunkelgelbe Prismen, die bei 312 bis 316° schmelzen, nach vorheriger Sublimation
bei 298°. Der Ester löst sich schlecht in gebräuchlichen Lösungsmitteln, ebenfalls
schlecht in 2n-Salzsäure und 2n-Natronlauge.