DE1138064B

DE1138064B - Verfahren zur Herstellung von 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-aethylmorphin

Info

Publication number: DE1138064B
Application number: DEB50293A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Merz
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1958-09-10
Filing date: 1958-09-10
Publication date: 1962-10-18
Also published as: FR214M; CH380154A

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthyhnorphins der Formel Es ist bekannt, daB Codein, Äthylmorphin und Propylmorphin hustenstillend wirken. Unter den hydrierten Derivaten besitzen das Dihydrocodein sowie das Dihydroäthylmorphin gleichartige Wirkungen.
Bei des pharmakologischen Prüfung des 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-ätliylmorphins gegenüber Codein und Dihydromorphinderivaten ergab sich die überraschende Feststellung, daB das 6-Acetyl-7,8-dihydro-'i-äthylmorphin überlegene hustenstillende Eigenschaften besitzt.

Dies wird durch einen Vergleich der folgenden Versuchsergebnisse deutlich. Katzen in leichter Barbituratnarkose (50 mg 5-Allyl-5-isopropyl-barbitursäure pro Kilogramm intraperitoneal verabreicht) wurden einem elektrischen Hustenreiz nach Domenjoz ausgesetzt und die hustenstillende Wirkung einer Dosis von 0,5 mg/kg der zu prüfenden Verbindung in Prozent der Versuchstiere bestimmt.

Verbindung R, R2 Unzureichende Aufgehobener LDm p. o.

Hustenstillung Hustenreiz

1 . . . . . . . . . . . . . . . . CH3 ( CH3-CO 5001o der Tiere 50% der Tiere 395 mg/kg

w . . . . . . . . . . . . . . . . CA CH3-CO - 1000/0 der Tiere 525 mg/kg

. . . . . . . . . . . . . . . . C2H5 ' H 500/0 der Tiere 50010 der Tiere (nicht

untersucht)

Codein phosphoricum - - 67% der Tiere 330/0 der Tiere 535 mg/kg

Nur bei 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin tritt bei allen Versuchstieren eine völlige Hemmung des Hustens ein, während die übrigen Verbindungen unter den gleichen Bedingungen zwar deutlich der. Reflex abschwächen, aber doch nur bestenfalls bei der Hälfte der Versuchstiere ihn völlig aufheben. Das 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin ist dreimal so wirksam wie das Codeinphosphoricum. Es ist auch dem bekannten 3-Morpholinoäthyl-6-acetyldihydromorphin in der hustenhemmenden Wirkung überlegen (Arzneimittelforschung, Bd.8 [1958], S.325 bis 330).

Die Herstellung des 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphins erfolgt in an sich bekannter Weise entweder durch Behandlung von 7,8-Dihydro-3-äthylmorphin mit einem Acetyherungsmittel oder durch Hydrierung von 6-Acetyl-3-äthylmorphin mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd.
Das 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthyl-morphin ist eine farblose, kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 138 bis 140°C und zeigt eine optische Drehung [a]L) von -95° (10% in Alkohol). Es ist geruchlos und praktisch geschmacklos. Die Lösung in konzentrierter Schwefelsäure färbt sich bei Zusatz eines Tropfens Salpetersäure orange. Mit Weinsäure bildet es ein in Äthanol sehr schwer lösliches Bitartrat, das gegebenenfalls zur Reindarstellung des 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphins benutzt wird. Beispiel 1 79 g 7,8-Dihydro-3-äthylmorphin werden in 160 g Essigsäureanhydrid gelöst und 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Stehen über Nacht wird mit 500 cem Wasser versetzt, die klare Lösung mit Ammoniak auf pn 7 eingestellt und über Kohle filtriert. Die freie Base wird dann durch langsame Zugabe von Ammoniak ausgefällt, die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 86,5 g (96,6°(o der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 138 bis 140°C. Beispiel 2 90 g 6-Acetyl-3-äthyhnorphin wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,25 g Platinoxyd in 500 ccm Methanol katalytisch hydriert. Nach der Abtrennung des Katalysators und Einengen des Lösungsmittels kristallisiert das 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin aus. Ausbeute 85 g (94% der Theorie).
Das schwachgelbgefärbte Morphinderivat wird in 600 ccm Äthanol heiß gelöst und mit einer heißen Lösung von 55 g Weinsäure in 170 ccm Äthanol versetzt. Das Bitartrat kristallisiert in der Siedehitze aus, wird nach dem Abkühlen abgesaugt und gut mit Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Bitartrat in 120 ccm Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak auf pa 7 eingestellt, über Kohle filtriert und die freie Base durch langsamen Zusatz von Ammoniak ausgefällt.
Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 81,5 g reines 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 7,8-Dihydro-3-äthylmorphin durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel acetyliert oder 6-Acetyl-3-äthylmorphin mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd hydriert und das erhaltene 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphin gegebenenfalls über sein schwerlösliches Bitartrat reinigt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 938 249; schweizerische Patentschrift Nr. 312 563; französische Patentschrift Nr. 1013 514; USA.-Patentschrift Nr. 2 577 948; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 27,
2. Ergänzungswerk, S. 104 u. 150; K. W. Bentley, The Chemistry of the Morphine Alkaloids, 1954, S.22, 60, 62, 63; Die Pharmazie, Bd. 10 (1955), S. 180 bis 186; Chemistry & Industry, 1956, S. 1239; Arzneimittel-Forschung, Bd.7 (1957), S. 594 bis 597; Bd. 8 (1958), S. 325 bis 330.