DE963514C

DE963514C - Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher kristallisierter Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze

Info

Publication number: DE963514C
Application number: DEF17155A
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Ziegler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-03-26
Filing date: 1955-03-26
Publication date: 1957-05-09

Description

Es ist bekannt, daß Streptomycin und Dihydrostreptomycin mit höheren Fettsäuren (z. B. Laurinsäure oder Ölsäure) schwerlösliche Salze bilden. Diese Salze ließen sich aber bisher nicht in kristallisierter Form herstellen und sind daher schwer zu reinigen. Sie haben deshalb auch keine pharmazeutische Verbreitung gefunden.

Ebenso ist es bekannt, daß Streptomycin und Dihydrostreptomycin mit gewissen Farbstoffen (z.B. Naphtholblauschwarz, Orange II oder Methylorange) sowie mit bestimmten oberflächenaktiven Stoffen schwerlösliche Verbindungen zu bilden vermögen. Diese Verbindungen sind zum Teil als Zwischenprodukte bei der Reinigung von Streptomycin vorgeschlagen worden, sind aber für eine pharmazeutische Anwendung ungeeignet.

Es sind außerdem eine Reihe von Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften hergestellt worden. Zu diesen gehören z. B. die Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze der p-Aminosalicylsäure, das Kondensationsprodukt aus Streptomycin- und Isonicotinsäurehydrazid sowie die Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze verschiedener Gallensäuren. Allen diesen Verbindungen ist gemeinsam, daß sie entweder wegen ihrer Leichtlöslichkeit oder aus anderen Gründen weder für eine Anwendung als Depotpräparate noch als Zwischenstufen bei der

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Isolierung und Reinigung von Streptomycin- oder Dihydrostreptomycin in Betracht gezogen werden können. Ähnliches gilt für eine in J. Am. Pharm. Assoc. Bd. 40, 1951, S. 55, beschriebene Insulin-Streptomycin-Verbindung, die zwar eine im Vergleich mit normalem Insulin verlängerte blutzuckersenkende Wirkung aufweisen soll, aber für eine therapeutische Anwendung als Streptomycinpräparat nicht in Frage kommen kann.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycinsalzen mit Salzen von am Benzolkern substituierten Kresotinsäuren (Methylsalicylsäuren) bzw. von Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinbasen mit am Benzolkern substituierten freien Kresotinsäuren schwerlösliche und kristallierte Salze von Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycin gebildet werden, die wegen ihrer wertvollen Eigenschaften eine vielseitige Anwendung finden können. Die entstehenden Salze sind in
schwer löslich.
Alkohol, etwas

kaltem Wasser schwer Sie lösen sich schwerer in Aceton

dagegen

oder sehr leicht in und Dioxan

und sind in Ligroin unlöslich. Sie können z. B. aus Alkohol-Wasser-Gemischen ohne Veränderung ihrer Zusammensetzung umkristallisiert werden. Die neuen Salze sind relativ wenig giftig und eignen sich für die therapeutische Anwendung. Bei parenteraler \^erabreichung besitzen sie infolge ihrer Schwerlöslichkeit eine lang dauernde Wirkung.

Die Schwerlöslichkeit derartiger Salze und ihr Lösungsverhalten in organischen Lösungsmitteln kann auch bei der Gewinnung und Reindarstellung von Streptomycin und Dihydrostreptomycin aus deren Rohlösungen nutzbringend verwendet werden.

Zur näheren Erläuterung der in den neuen Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen zusammentreffenden Eigenschaften werden nachfolgend einige Versuchsergebnisse aufgeführt·;

Blutspiegelversuche am Hund

2,3

Präparat

Dihydro-

strepto-

mycinbase

mg/kg

Blutspiegel = γ Dihydrostreptomycinbase/ccm Serum nach Stunden

24

Dihydrostreptomycinsulfatlösung io°/₀ig

Salz der Isobutyl-o-kresotinsäure in io°/₀iger Suspension

Salz der Cyclohexyl-o-kresotinsäure in io°/₀iger Suspension

Was die Löslichkeit der Salze in Wasser betrifft, so entspricht sie bei den Salzen der Isobutylo-kresotinsäure bei Zimmertemperatur mit 0,29 °/o etwa derjenigen der Salze der Diphenyl-4-monosulfonsäure, während die der Salze der Cyclohexylo-kresotinsäure mit etwa 0,078% erheblich unter diesem Wert liegt.

Hinsichtlich der Toxizität wurden im Mäuseversuch für die Säurekomponenten bei intramuskulärer Verabreichung folgende DL_g0-Werte gefunden: Isobutyl-o-kresotinsäure etwa 180mg/kg, Cyclohexyl-o-kresotinsäure etwa 70 mg/kg.

Auf die Salze umgerechnet, würden sich hieraus Werte von 348 bis 127 mg/kg ergeben. Die DL₅₀ der leichtlöslichen Sulfate von Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycinsalzen wurde bei unseren Versuchen mit 625 mg/kg bzw. 1,1 g/kg ermittelt. Berücksichtigt man, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Dihydrostreptomycin- bzw. Streptomycinsalze so schwer löslich sind, daß ihre toxischen Komponenten nur allmählich zur Wirkung gelangen können, so darf wohl angenommen werden, daß die akute Toxizität der Salze noch erheblich unter den errechneten Werten liegt.

28

5,0 2,0 0,8

27,0

— ! 7.5 ; -

19,0

7.0

5.6 2,1

5.2

Beispiel 1

ng p-Cyclohexyl-o-kresotinsäure werden in 60 ecm Wasser suspendiert und dann durch allmähliche Zugabe von 2o°/oiger Na O H bis zu einem pjj-Wert von 6,5 in Lösung gebracht. Zu dieser

Lösung wird eine Lösung von 10,2 g Streptomycinsulfat in 70 ecm Wasser gegeben. Es entsteht eine zunächst schmierige Fällung, die beim Reiben mit einem Glasstab oder beim Stehen kristallin wird. Sie wird nach einigem Stehen abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute an dem Streptomycinsalz der p-Cyclohexyl-o-kresotinsäure beträgt 16 bis 16,5 g.

Die Fällung kann gegebenenfalls durch Lösen in wenig Methanol und Ausfällen mit Wasser weiter gereinigt werden. Das erhaltene Präparat schmilzt bei 149 bis 153⁰ unter Braunfärbung und Zersetzung.

In analoger Weise wird das entsprechende Dihydrostreptomycinsalz der Säure hergestellt, das viel leichter kristallisiert. Es schmilzt bei 178 bis 181 ° unter Braunfärbung und Zersetzung.

Die Verbindungen besitzen eine Zusammen-Setzung von 1 Mol Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycinbase und 3 Mol p-Cyclohexylo-kresotinsäure.

Beispiel 2

12 g p-Isobutyl-o-kresotinsäure werden in 60 ecm Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2O%iger NaOH bis zum Erreichen eines p_H-Wertes von 6,5 in Lösung gebracht. Durch Hinzugabe einer Auflösung von 12,8 g Dihydrostreptomycinsulfat in 70 ecm Wasser entsteht zunächst eine schmierige

Ausscheidung, die beim Reiben mit einem Glasstab oder bei längerem Stehen kristallisiert. Sie wird nach dem Festwerden abgesaugt, mit eiskaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute an dem Dihydrostreptomycinsalz der p-Isobutyl-o-kresotinsäure beträgt i8g.

Die Verbindung kann nötigenfalls durch Umkristallisieren aus Alkohol—Wasser weiter gereinigt werden. Sie hat eine Zusammensetzung aus ι Mol Dihydrostreptomycinbase und 3 Mol p-Isobutyl-o-kresotinsäure. Das Präparat beginnt sich bei 146⁰ unter Schrumpfung zu zersetzen und wird bei 172 bis 173⁰ gelbbraun flüssig.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher kristallisierter Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsalze in an sich bekannter Weise mit Salzen am Kern substituierter Kresotinsäuren bzw. die freien Basen der Antibiotika mit den freien, am Benzolkern substituierten Kresotinsäuren umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 929 665;
USA.-Patentschrift Nr. 2646427;
britische Patentschrift Nr. 677 365;
französische Patentschrift Nr. 1 055 824;
J. Amter. Pharm. Assoc, Bd. 40,, 1951, S. 55 (referiert in Chemical Abstracts, 1951, Spalte 3566c, d) ; Naturwiss., Bd. 40, 1953, S. 364.

© 609 708/370 11.56 709 513/356 5.57