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Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen Die Erfindung
betrifft ,die Herstellung einer neuen Klasse therapeutisch wirksamer Verbindungen
und insbesondere die Kondensationsreaktion zwischen Dimebhylxanthinen, die gegebenenfalls
in 8-Stellung substituiert sein können, und quaternären Ammoniumhydroxyden.
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Die therapeutische Bedeutung der beiden Dimethylxanthine Theobrom.in
und Theophyll.in und ihre in 8-Stellung subistituierten Derivate ist wohlbekannt.
Diese Xanthin.e sind schwache, in Wasser nur wenig lösliche Alkaloide, die aus diesem
Grunde zur Applikation nicht besonders gut geeignet sind. Sie bilden mit einer Anzahl
von Verbindungen lösliche Doppel- und Additionssalze. Diese injizierbaren löslichen
Salze wurden bisher zur parenteralen Applikation verwendet. Bei der Herstellung
dieser Doppelsalze ging das Bestreben dahin, die Löslichkeit der D.imethylxanthine
zu erhöhen und die durch die freien Alkaloide verursachten Reizwirkungen auf den
Magen zu vermindern.
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Die bis dahin bekannten therapeutisch verwendeten Präparate dieser
Xanfihine bestehen .meistenteils aus Mischungen des Alkaloids mit einem Salz einer
organischen Säure, obgleich die Alkaloide mit einigen Basen, wie Äthylendiamin,
Dimethanolamin u. dgl., Additionsverbindungen bilden.
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Es wurde nun gefunden, daß sich Dim-ethylxanthine oder in 8-Stellung
substituierte Dimethylxanthine mit quaternären Ammoniumhydroxyden unter Abspaltung
von i Mol Wasser kondensieren. Die .auf diese Weise erhaltenen neuen Kondensationsprodukte
sind in Wasser sehr löslich u nd
sowohl für -die orale als auch
die parenterale Applikation gut geeignet. Weitere vorteilhafte Eigenschaften dieser
Verbindungen sind weiter unten beschrieben.
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Bei der Beschreibung .der substituierten Xanthine wird die anerkannte
Nomeüklatwr verwendet, nach welcher die die konjugierte Xanthinstruktur bildendien
Atome in folgender Weise numeriert sind:
Zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können alle drei N-Dimethylxanthine,
nämlich 1, 3-Dimethylxanthin (Theophyllin), 3, 7-Dimethylxanthin (Theobromin), i,
7-Dimethylxanthin (Par.axanthin), verwendet werden. Das verwandte Alkaloid Coffein,
in dem alle drei H-Atome durch Methylgruppen ersetzt sind, kann dagegen nicht mit
quaternären Ammoniumhydroxydverbindungen umgesetzt werden und scheidet daher als
Muttersubstanz für die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen aus. Wenn jedoch das
H-Atom an dem Kohlenstoffatom 8 eines der Di@mebhylxanth-ine durch Cl, Br, eine
N 02-Gruppe oder- einen anderen leicht zu ersetzenden Atom oder Rest s,lxbstitu,i@e-rt
ist, kann .die erfindunggsgemäßeReaktion durchgeführt werden, wobei man Verbindungen
mit verschieden .starker, von der Natur des Substituenten abhängiger Aktivität erhält.
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Zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als
Ausgangsmaterial auch DiaIkylxanthine verwendet werden, in denen die Methylgrupp,en
.durch andere ADkylgruppen ersetzt sind. So kann die Kondensationsreaktion sowohl
m-it Diäthylxanthinen oder Methyläthylxanth.inen als auch mit deren in 8-Stellung
substituierten Derivaten durchgeführt werden, jedoch haben die dabei erhaltenen
Verbindungen geringeren therapeutischen Wert.
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Wie schon weiter oben ausgeführt, stellen die neuen Verbindungen Kondensationsprodukte
zwischen Dimethylxanthinien und quaternären Ammoniumhydroxyden dar. Die Kondensationsreaktion
verläuft unter Abspaltung von i Mol Wasser gemäß folgendem allgemeinem Schema:
worin R', R" und R"' niedrige molekulare Alkylgrupp@en, wie Methyl oder Äthyl (sie
sind gewöhnlich, jedoch nicht notwendigerweise gleich) bedeuten können, R eine langkettige
Alkylgruppe sein kann, die gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Alkoxy-oder Aryl:gruppensubstituiert
ist.
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Als quater.näre Am@moniuwhyd-roxyde werden Trimethylbenzylammoniumhydroxyd
oder Verbindungen .mit einer langkettigen Alkylgruppe, wie Trimethylhexylammoniumhydroxyd,
Trimethyloctylammon@iumhydroxyd sowie andere Verbindungen, in denen -die langkettigen
Alkylg-rwppen bis zu 15 C-Atome enthalten >können, verwendet. Das in therapeutischer
Hinsicht interessanteste quaternäre Ammoniumhy.droxyd ist (B-Oxy-äthyl)-trimethylammoniu,mhydroxyd,
.das als Cholin bekannt und in vielen Pflanzen ,sowie tierischen Organen vorhanden
ist. Die unter Verwendung von Cholin hergestellten löslichen neuen Verbindungen
zeigen zusätzliche vorteilshafte Eigenschaften, da ihre therapeutische Wirksamkeit
sowohl durch ihren Cholingeh.alt (muscarin-, nikotin- und, curareartig) als auch
durch den Alkaloidrest der neuen Verbindung .bestimmt wird.
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Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen in der Weise hergestellt,
daß die frisch gelöste quaternäre Ammoniumbase zusammen mit dem entsprechenden Xanthin
in einem wasserfreien Lösungsmittel ,gelöst, zur Vervollständigung der Reaktion
unter Rückfluß erhitzt und anschließend dias, Kondensationsprodukt durch Abkühlung
auskristallisiert wird. An folgenden Beispielen soll das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert werden. Beispiel i 418,8 g Cholinchlorid (3 Mol) werden in 36o ccm
warmen Methanols gelöst und zu einer Lösung von 1989 K O H (85o/oig) in 48o .ccm
Methanol zugefügt. Das dabei ausgefallene K Cl wird abfiltriert und der Filterkuchen
mit 6oo ccm Isopropanol gewaschen. Das Filtrat mit der C:holinbase (B-Oxyäthyl)-tr@imethylammoniumhyd'roxyd
wird in eine kochende Suspension von 54o g (3 Mol) Theophyllin- (1, 3-Dimethylxanthin)
in 41 Isopropanol gegossen, die Reaktionsmischung 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt,
wobei sich alle Reaktionsteilnehmer auflösen und die Reaktionsmischung anschließend
abgekühlt und ,so lange stehen gelassen, bis die Fällung vollständig ist. Der NiedeMchlag
wird über ein Büchnerfilter abfiltriert, .mit 150 ccm Isopropan gewaschen
und bei iio° getrocknet. Zur Reinigung wird er aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 767 g = 85'/o .der Theorie. Das Kondensationsprodukt aus Cholin und Theophyllin,
C12 H21 0a N5, bildiet nach Umkristallisation aus
Isopropanol weiße
Prismen. Es schmilzt bei 186,5 bis z87°.
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Analyse; gefunden N=24,6,%, C=51,311/o, H=7,530/0; berechnet N=24,811/o,
C=51,0'/0, H=7,47'/0. Die neue Verbindung ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol
oder Chloroform wenig löslich und in Benzol, Aceton, Äther und Ligroin unlöslich.
Sie ist in Alkalien unlöslich und zersetzt sich in Säuren. Beispiele 6,97 g Cholinehlorid
(0,o5 Mol) werden in einer Mischung von i i ccm Methanol und io ccm Isopropanol
,gelöst und diese Lösung einer Lösung von 3,35 g K O H (85 %) in i i ccm Methanol
zugegeben. Das gebildete K Cl wird abfiltriert und mit 2o ccm Isopropanol ausgewaschen.
Das Filtrat mit der Cholinbase gibt man zu einer Suspension von 12,95 g (0,05 Mol)
8-Bromtheophyll,in in 115 ccm siedendem Isopropanol, erhitzt die Reaktionsmischung
so lange unter RüGkfluß, bis alles in Lösung gegangen ist, filtriert sie und dampft
das Filtrat auf dem Dampfbad zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung
von 35 ccm Benzol und 15 ccm Isopropanol umkristallisiert. Nach weiterer Umkristallisation
und Trocknung im Valcuumexsiccator hat das Kondensation.sprodu'kt von Cholin ilnd
Bromtheophyllin, C12 H20 03 N . Br, einen Schmelzpunkt von 65G. Ausbeute: 12,5 g
= 69% der Theorie. Die Stickstoffbestimmung (Micro-Dumas) ergab einen N-Gehalt von
i8,850/0 (Theorie = 19,3%).
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Die neue Verbindung,ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol und Aceton
löslich, in Benzol und Chloroform wenig löslich und in Äther wie Ligroin unlöslich.
Sie ist -in Alkalien unlöslich und zersetzt sich in Gegenwart von Säuren. Beispiel
3 Die Cholinbase wird aus 6,97 g (0,05 Mol) Cholinchlorid hergestellt und mit 10,73.g
(0,05 Mol) 8-Chlortheophyllin nach .der in Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren ,schmilzt das Kondensationsprodukt von Cholin
und 8-Chlortheophyllin, C12 H20 03N5 Cl, bei 97,99°'. Ausbeute: 12,2 g = 770/0 der
Theorie. Die Stickstoffbestimmung (Micro Dumas) ergab einen N-Gehalt von 21,13 0/0
(Theorie = 22,o5 %).
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Die neue Verbindung ist in Wasser, Alkohol und Aceton löslich, in
Chloroform und Benzol wenig löslich und in Äther und Ligroin unlöslich. Sie ist
in Alkalien unlöslich und zersetzt sich in Gegenwart von Säuren. Beispiel 4 Die
Cholinbase wird aus 2,o1 g (0,014M01) Cholinchlorid wie in den vorhergehenden Beispielen
hergestellt und das chol-inhaltibrne Filtrat in eine Suspension von 3,76g (0,0144M01)
8-Nitrotheophyllin-d'ihydrat in 85 ccm Isopropanol gegossen und etwa 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Hierbei tritt keine vollständige Lösung ein. Anschließend
wird die Reaktionsmischung gekühlt, der Niederschlag ab-filtriert und aus io ccm
Äthanol (9oo/oi@g) umkristallisiert. Die Kristalle werden mit Äthanol gewaschen
und bei 6o° im Vakuum getrocknet. Das Kondensationsprodukt aus Cholin und 8-Nitrotheophylli.n,
C12 H20 05N0, bildet kanariengelbe Prismen, die bei 248"' schmelzen. Ausbeute: 2
g = 43 % der Theorie. Die Stickstoffanalyse ergab einen N-Gehalt von 25,4% (Theorie
= 25,60/0).
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Die neue Verbindung ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol, Aceton
und Chloroform wenig löslich und @in. Äther, Benzol und Ligroin unlöslich. Sie löst
sich nicht in Alkalien und zersetzt sich in Gegenwart von Säuren. Beispiel s Die
C:hol-inbase wird aus 8,749 (0,o6:25 M0,1) Cholinchlorid wie -in den vorhergehenden
Beispielen hergestellt. Zu dem cholinhaltigen Filtrat werden 11,28 g (0,o625
Mol) Theobromin (3, 7-Dimethylxanthin) zugefügt, und die Reaktionsmischung wird
1/2 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmi:schun.g wird anschließend
weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert, _ das Filtrat auf
einem Dampfbad eingeengt, bis Kristallisation beginnt und dann in Eis gekühlt. Das
abgetrennte Reaktionsprodukt wird aus 5o ccm Isopropanol umkristallisiert, mit Isopropanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Kondensationsprodukt aus C'holin und Theobromin,
C12Hz103N5, bildet kleine weiße Prismen, die bei 178,5 bis 179,5° schmelzen. Ausbeute:
io,7:g = 61% der Theorie. Die Stickstoffanalyse ergab (Micro-Dum2S) einen Stickstoffgehalt
von 24,2% (Theorie = 24,70/0).
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Die neue Verbindung ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol und Chloroform
wenig löslich und in Äther, Aceton, Benzol und Ligro-in unlöslich. Sie löst sich
auch nicht in Alkalien und zersetzt sich in Gegenwart von Säuren.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate stellen eine wertvolle
Gruppe neuer Therapeutica dar. Sie sind in Wasser in wesentlich stärkerem Maße löslich
als Theophyllin, und der PH-Wert ihrer Lösung liegt näher bei dem Neutralpunkt als
der von Theophyll.in. Typische Eigenschaften sind folgender Tabelle zu entnehmen:
| Löslichkeit p 11 einer |
| bei Raum- °,8° oigen |
| temperatur wäßrigen |
| Lösung |
| Theophyllin . . . . . . . . . . . . z : 120 4,8 |
| Cholin-theophyllin ...... z : i 9,7 |
| Cholin-8-chlor-theophyllin 1:1 7,9 |
| Cholin-8-brom-theophyllin i : r 8,7 |
| Cholin-8-nitro-theophyllin -1: 1,5 7,3 |
Wie hieraus hervorgeht, sind die Verbindungen etwa hundertmal löslicher als Theophy
llin. Ihr pH-Wert liegt im alkalischen Gebiet, aber näher
an dem
Neutralpunkt als der von Theophyllin, der im sauren Gebiet liegt. Sie können mit
den üblichen Puffersalzen sehr leidht auf PH
7,0 eingestellt erden. Die weiteren
neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen in ähnlicher Weise erhöhte
Löslichkeit und ähnliche pH-Verhältnisse.
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Durch eine :geringe Abwandlung der Alkylreste in einer der beiden
Verbindungen, die an der Kondensation teilnehmen, können weitere Verbindungen mit
unterschiedlichen Eigenschaften hergestellt werden.