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Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von jodcholin-(7)-xanthinaten der allgemeinen
Formel:
worin R, und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, z. B. die Methylgruppe, und
R3 ein `Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Brom- und Chloratom, bedeuten.
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Es wurde gefunden, daß die verfahrensgemäßen Verbindungen nicht nur
die bekannten gefäßerweiternden Eigenschaften des Theophyllins besitzen, sondern
auch noch eine spezifische Wirkung gegendiearteriosklerotischen Veränderungen in
den Gefäßwandungen aufweisen. Das Jodcholin-(7)-theophyllinat ist etwas wirksamer
in seiner diuretischen und kreislauffördernden Wirkung als das beste bisher bekannte
Theophyllin-Komplexsalz, das Euphyllin. Dabei sind diese jodcholin-(7)-xanthine
nur wenig toxisch. Die Toxizität der jodcholin-(7)-xanthine ist nur anderthalbmal
größer als diejenige des Euphyllins.
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Während aber mit den bisher bekannten Körpern der Euphyllin-Reihe
die experimentelle Cholesterinsklerose, die der menschlichen Arteriosklerose weitgehend
gleicht, nicht beeinflußt werden kann, zeigen die erfindungsgemäßen jodcholin-(7)-xanthinate
hier ebenfalls eine ausgezeichnete Wirkung. Werden Kaninchen mit in Sonnenblumenöl
gelöstem Cholesterin unter Zusatz von täglich 0,3 g Methylthiouracil pro kg Tier
gefüttert, so kann eine Cholesterinämie bis zu 2000 mg°/o erzielt werden. Erhalten
diese Tiere aber gleichzeitig 4 mg Jodcholin-(7)-theophyllinat pro kg Tier subkutan
verabreicht, so bleibt bei 80 % der Tiere die Cholesterinämie aus. Bei täglicher
Einverleibung von 10 mg Jodcholin-(7)-theophyllinat pro kg Tier kann eine bereits
erzeugte Cholesterinämie bei Kaninchen nach 2 bis 3 Monaten beseitigt werden, während
ohne Zufuhr von jodcholin-(7)-xanthinaten der Cholesterinspiegel nachAufhörenderCholesterinfütterung
erst innerhalb von 2 bis 3 Jahren zur Norm zurückkehrt. Ähnliche Ergebnisse wurden
auch in Ratten- und Hühnerversuchen erzielt. Das Jodcholin - allein angewendet -
zeigt nur eine geringe Wirkung. Die Theophylline - allein angewendet - bleiben in
dieser Hinsicht ohne Wirkung.
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Es ist zwar schon bekannt, ein Cholinsalz des Theophyllins darzustellen
(vgl. USA-Patentschrift 2 670 350), jedoch wird hier nur eine Verbesserung der Theophyllinwirkung
erstrebt. Dieses Cholin-(7)-theophyllinat zeichnet sich vor allem durch folgende
Eigenschaften aus (R. J. Schachter, E. T. Kinura und Mitarbeiter, Pharmacology of
Choline Theophyllinate, Reprinted from International Report of Medicin and General
Practice clinics, Vol. 167, Nr. 5, May 1954, S. 248 bis 273) 1. Starke dinretische
Wirkung, welche sogar eine durch Hormone erzeugte Antidiurese durchbrechen kann,
2. keine blutdrucksenkende Wirkung, 3. gute bronchospasmolytischeWirkung.
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Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten Jodcholin-xanthinate
besitzen allerdings im Tierversuch nicht diese Eigenschaften des Cholin-(7)-theophyllinats,
sie sind zwar etwas stärker diuretisch wirksam als Euphyllin, aber erheblich schwächer
als Cholin-(7)-theophyllinat. Die neue erfindungsgemäße Körperklasse zeichnet sich
vor allem durch ihre starke blutdrucksenkende Eigenschaft aus, welche sich tierexperimentell
ermitteln läßt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde nach der Methodik von Trendelenburg
an der Normal- und Spinalkatze geprüft (blutige Messungen aus der Arteria femoralis,
Narkose mit 75 mg/kg des unter dem Warenzeichen Pernocton bekannten Natriumsalzes
der ß-Bromallyl-sek.-butylbarbitursäure, intramuskulär). Für jeden Versuch wurden
fünfzehn ausgewachsene Katzen beiderlei Geschlechts verwendet.
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Die Zusammenstellung der Ergebnisse veranschaulicht die durchschnittliche
Blutdruckänderung. Die an den Durchströmungsversuchen ermittelten Wirkungsqualitäten
ließen sich auch im Blutdruckversuch bestätigen:
| Normalkatze Dosis: Druckabfall |
| Euphyllin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 0,6 mg/kg intravenös -7 mm Hg |
| (± 3,5 mm Hg) |
| Jodcholin-(7)-theophyllinat : . . . . . . . . . . . 0,6 mg/kg
intravenös -48 mm Hg |
| (± 4,4 mm Hg) |
| Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . . . 0,6
mg/kg intravenös - |
| Spinalkatze Dosis: Druckabfall |
| Euphyllin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 1,0 mg[kg intravenös -8 mm Hg |
| (± 1,4 mm Hg) |
| Jodcholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . 0,5 mg/kg
intravenös -12 mm Hg |
| (± 1,8 mm Hg) |
| Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . . . 1,0
mg/kg intravenös - |
Mit Cholin-(7)-theophyllinat wurde in Übereinstimmung mit den Literaturangaben keine
Beeinflussung des Blutdrucks festgestellt.
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Nach Applikation der Substanzen in gleich hoher Dosierung in die Vena
femoralis war die größte Blutdrucksenkung an Normalkatzen nach Verabreichung von
Jodcholin-(7)-theophyllinat zu beobachten. Besonders bemerkenswert ist, daß die
Blutdruckdepression am längsten nach jodcholin-(7)-theophyllinat anhielt (etwa 60
bis 70 °/o längere Wirkung als nach Euphyllin). An der dekapitierten Katze hatte
die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen, die 50
% unter der des Euphyllins
liegen, noch eine um 25
% stärkere Wirkung.
| Minuten |
| 0 I 10 I 20 1 30 I 40 I 50 I 60 I 70 I 80 I 90 |
| Kontrolle ................................... 150 152 140 125
110 100 80 75 70 65 |
| Euphyllin ................................... 150 180 240 255
250 225 175 140 130 120 |
| Cholin-(7)-theophyllinat ....................... 150 175 210
258 250 250 210 170 125 110 |
| Jodcholin-(7)-theophyllinat .................... 150 158 150
150I 140 130 115 100 90 90 |
Aus den erhaltenen Zahlen ist zu ersehen, daß im verwendeten Dosierungsbereich keine
Erregung nach Jodeholin-(7)-theophyllinat im Gegensatz zu Euphyllin und Cholin-(7)-theophyllinat
eintritt.
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Zu ganz ähnlichen Ergebnissen kommt man bei Versuchen an Tieren in
Zitterkäfigbatterien mit elektrische-Anzeige. Die gefundenen Werte für die LDso
betragen bei subkutaner Verabreichunz:
| Euphyllin ......................... 15 mg/kg |
| Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . 18 mg/kg |
| Jodcholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . 40,40 mg/kg |
Zur Herstellung der jodcholin-(7)-xanthinate kann man das jodcholin in hochsiedenden
Alkoholen oder Benzol, Toluol und ähnlichen Lösungsmitteln auf Xanthine zur Einwirkung
bringen.
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Man kann die Reaktionskomponenten auch durch Vermischen und Erhitzen
auf höhere Temperatur umsetzen. Vorteilhafter war jedoch, die mineralsauren Salze
des Jodcholins in Gegenwart der berechneten :Menge von Alkali in Isopropanol oder
geeigneten Lösungsmitteln mit den Xanthinen zu erhitzen.
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Die erhaltenen neuen Verbindungen sind in Wasser spielend leicht löslich,
sie lassen sich sterilisieren und sind für Injektionen brauchbar.
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pa der Lösung 7,5 bis A. Es ist allgemein bekannt, daß Theophyllin
und seine Salze eine therapeutisch unliebsame Erregung des Zentralnervensystems
verursachen. Es wurde daher die Prüfung der motorischen Erregung (Motilität) im
Laufradversuch durchgeführt. Hierbei ergab sich, daß das Jodcholin-(7)-theophyllinat
erst in viel größeren Dosen erregendwirkt als Euphyllin und Cholin-(7)-theophyllinat.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Umdrehungszahlen der Lauftrommeln (Durchschnitt
von je zwölf Tieren) bis zu 90 Minuten nach der Injektion von 22 mg/kg subkutan
von jeder Substanz zusammengestellt. Eine 0,8°/jge Lösung von Theophyllin weist
einen pH-Wert von 4,8 auf, die von Euphyllin 7,6, von Cholin-(7)-theophyllinat 9,7
und die von jodcholin-(7)-theophyllinat einen pH-Wert von 7,4 bis 7,8. Dabei muß
hervorgehoben werden, daß nach längerem Stehen oder Erhitzen von jodcholin-(7)-theophyllinat
der PH-Wert sogar 6,8 bis 7 beträgt. Wird eine 4- bis 6°/jge wäßrige Lösung von
jodcholin-(7)-theophyllinat hergestellt, so beträgt der pH-Wert 8 bis 9. Beispiel
1 a) Jodcholin 30g Cholinchlorid wurden in 60 cm3 wasserfreiem Benzol suspendiert.
Dann wurden 90 cm3 Thionylchlorid zugegeben und die Lösung auf dem Wasserbad vorsichtig
erwärmt. Es ging zunächst alles in Lösung. Nach 20 Minuten Kochzeit setzten sich
am Rande des Kolbens die ersten Kristalle ab. Nach 50 Minuten Erwärmung und Nachlassen
der Chlorwasserstoffentwicklung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und der entstandene
Kristallbrei abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet: Ausbeute 41 g.
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Dieses Rohprodukt wurde (bei 40 bis 60°C) in 20 cm3 Wasser suspendiert
und hierzu unter Rühren eine Lösung von 40 g Kaliumjodid in 40 cm3 Wasser portionsweise
zugesetzt.
Der entstandene dicke, gelbe Kristallbrei wurde durch Erwärmen auf dem Wasserbad
(50 bis 70°C) in Lösung gebracht und diese Lösung heiß filtriert. Beim Erkalten
fiel aus dem Filtrat das jodcholin in schönen farblosen Prismen aus, die sich beim
Trocknen schwach rosa färbten. Ausbeute 35 g; F. 229 bis 231°C (Zersetzung). Aus
der Mutterlauge konnten nach Eindampfen im Vakuum noch etwa 5 bis 8 g Substanz gewonnen
werden. b) Jodcholin-(7)-theophyllinat 35 g Theophyllin wurden in 225 cm3 absolutem
Isopropanol (auch 96°/jges ist brauchbar) heiß gelöst. In diese heiße Lösung wurde
eine Lösung von 9 g Kaliumhydroxyd und 75 g jodcholin-hydrochlorid in 300 cm3 Methanol
eingetragen und das Reaktionsgemisch noch 20 bis 30 Minuten zum leichten Sieden
erhitzt und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das jodcholin-(7)-theophyllinat
in schönen farblosen Nadeln; F.209 bis 213° C (aus Isopropanol). Ausbeute 45 g.
Nach Einengen der Mutterlauge können noch weitere Mengen erhalten werden. Gesamtausbeute:
90 °/o.
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Analog wurden erhalten: Jodcholin-(7)-8-chlortheophyllinat F. 180°
C (unscharf) bei 190° C Zersetzung.
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Jodcholin-(7)-8-bromtheophyllinat färbt sich ab 200° C und schmilzt
bei 250 bis 252° C unter Zersetzung.