DE1018874B

DE1018874B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Methyl-7-aminoalkoxy-chromonen

Info

Publication number: DE1018874B
Application number: DEC9825A
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt; Dr Karl-Heinz Klingler
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Priority date: 1954-08-18
Filing date: 1954-08-18
Publication date: 1957-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Methyl-7-aminoalkoxy-chromonen N-substituierte 2-Methyl-7=äminoalkoxy-chromone sind bisher noch nicht hergestellt worden. Es wurde gefunden, daß beim Umsetzen der Alkalisalze von 2-Methyl-7-oxychromon in einem orgänischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden, insbesondere Aminoalkylhalogeniden, in der Alkoxygruppe basisch substituierte 2-Methyl-7-alkoxy-chromone der nachstehenden Formel erhalten werden. R ist vorzugsweise R` und R" = Alkylreste.
Das 2-Methyl-7-oxychromon wird mit Alkalialkoholat in die Alkalisalze übergeführt und in einem organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden umgesetzt. Die entstehenden Basen lassen sich als Salze leicht isolieren.
Vergleicht man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit dem in der Literatur beschriebenen Chromon-2-carbonsäure-diäthylaminoäthylester, so zeigt sich bei den erfindungsgemäß hergestellten Substanzen eine Stabilität der wäßrigen Lösungen, die der Chromon-2-carbonsäureester nicht besitzt, da er in kaltem Wasser sehr leicht verseifbar ist. Er kann daher nicht als injizierbares Arzneimittel verwendet werden.
Pharmakologisch besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen khellinähnliche Eigenschaften, weisen jedoch gegenüber dem Khellin den Vorteil der Wasserlöslichkeit auf. Auch die Toxizitäten liegen durchweg günstiger als beim Khellin.
Beispielsweise ist die DL 50 des 2-Methyl-7-diäthylaminoäthoxy-chromons etwa vier mal so hoch wie die DL 50 des Khellins, während in Coronarerweiterungsversuchen an Arterienringpräparaten ein Viertel der Khellinwirkung beobachtet wurde. Die Wirkungsbreite ist also die gleiche wie beim Khellin; durch die Wasserlöslichkeit kommt der zusätzliche Vorteil einer exakten Dosierungsmöglichkeit hinzu.
Die DL 50 von 2-Methyl-7-piperidinoäthoxy-chromon liegt etwa 500/, günstiger als bei Khellin. An Coronararterien zeigt diese Substanz etwa zwei Drittel der Khellinwirkung. Auf Mesenterialarterien wirkt die Verbindung sogar doppelt so stark wie Khellin, so daß sie außer dem Vorteil der Wasserlöslichkeit auch eine bessere therapeutische Breite hat.
Auch die muskulotrop-spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchendarm zeigt die pharmakologisch wertvollen Eigenschaften und die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Zum Beispiel hat das 2-Methyl-7-dimethylaminoäthoxychromon bei guter Wasserlöslichkeit die gleiche Wirkungsbreite und das 2-Methyl-7-morpholinoäthoxy-chromon sogar die doppelte Wirkungsbreite wie Khellin.
Es kann also durchweg behauptet werden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Produkte ausgezeichnete spasmolytische Wirkungen haben, die zum Teil das Khellin übertreffen, daß ihre Wirkungsbreiten im allgemeinen größer sind als beim Khellin und die Giftigkeit durchweg geringer ist. Die salzsauren Salze der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lösen sich leicht in Wasser und sind darin stabil und sterilisierbar.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 2 Teile Natrium werden in 65 Teilen absolutem Äthylalkohol gelöst und bei Zimmertemperatur 15 Teile 7-Oxy-2-methylchromon eingetragen. Der Alkohol wird auf dem Wasserbad unter verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 150 Teilen Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 12 g N-ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 30 Teilen Chloroform versetzt. Man kocht dann 31/2 Stunden auf dem Wasserbad und destilliert das Lösungsmittel ab. Der braune Rückstand wird mit Äther aufgenommen, das Natriumchlorid abfiltriert und die Ätherlösung mit alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das rohe 2-Methyl-7-(N-ß-diäthylaminoäthoxy)-chromon -hydrochlorid ausfällt. Schmelzpunkt 206 bis 209°. Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol unter Zusatz von Kohle erhält man 19 bis 20 Teile des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°.
Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1,4 Teilen Natrium in 50 Teilen absolutem Äthylalkohol werden 10 Teile 7-Oxy-2-methylchromon gegeben und der Alkohol unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wiid in 100 Teilen Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 8,4 Teilen N-ß-Chloräthylpiperidin in 45 Teilen Chloroform versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden am RückfluB-kühler gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mehrere Stunden über Kohle stehengelassen. Man filtriert von der Kohle ab und trocknet mit Kaliumcarbonat. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure wird das 2-Methyl-7-(N-ß-piperidinoäthoxy)-chromon-hydrochlorid ausgefällt und anschließend aus Dioxan umkiistallisiert. Man erhält 11,6 Teile mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229°.
Beispiel 3 Es wird wie im Beispie12 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von Chloräthylpiperidin N-ß-Dimethylaminoäthylchlorid verwendet. Wenn man von 10 Teilen 7-Oxy-2-methyl-chromon ausgeht, erhält man 9,5 Teile 2-Methyl-7-(N-ß-dimethylaminoäthoxy)-chromon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 229°.
Beispiel 4 Es wird wie im Beispie12 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von Chloräthyl-piperidin N-y-Dimethylaminopropylchlorid verwendet. Wenn man von 10 Teilen 7-Oxy-2-methylchromon ausgeht, erhält man 9 Teile 2-Methyl-7- (N -y - dimethylaminopropoxy) - chromon -hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°.
Beispiel 5 Es wird wie im Beispie12 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von Chloräthyl-piperidin N-ß-Chloräthyl-morpholin verwendet. Wenn man von 10 Teilen 7-Oxy-2-methylchromon ausgeht, erhält man 4,9 Teile 2-Methyl-7-(N-ß-morpholinoäthoxy)-chromon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Veifahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Methyl-7-aminoalkoxy-chromonen, dadurch gekennzeichnet, daB man die Alkalisalze des 2-Methyl-7-oxychromons in einem organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Helvetica Chimica Acta, 34, S. 767 bis 779 (1951).