AT258491B - Verfahren zur Herstellung neuer 11-Oxodiene von Steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer 11-Oxodiene von Steroiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 11-Oxodiene von Steroiden und insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der R eine Alkylgruppe mit   1 - 4 C - Atomen, R 1   Wasserstoff oder den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1-18 C-Atomen und R 2 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein und bei Vorhandensein von wenigstens 2 C-Atomen eine oder mehrere Mehrfachbindungen aufweisen kann, bedeuten. 
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 jedoch eine bedeutende den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksamkeit aufweisen. 



   Nun hat man gefunden, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls wertvolle physiologische Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen eine endokrine und/oder metabolische Wirksamkeit in einem höheren Masse als die entsprechenden   11-Hy-   droxyverbindungen. 



   Unter den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I verdienen folgende Verbindungen besonderes Interesse : Das   3, 11-Dioxo-1 7ss-hydroxy-17 a-äthi-   
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 durch eine sehr niedrige Wirkungsschwelle. So war beispielsweise das   3,11-Dioxo-17&alpha;-äthinyl-17ss-hy-   droxy-4,   9-östradien   bei Versuchen mit Ratten schon in Dosen in der Grössenordnung von 100   bis200/lg/kg   wirksam, während das 11-Hydroxyderivat unter den gleichen Bedingungen unwirksam ist. Bei einer Dosis 
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 anabolisierende Wirksamkeit als das entsprechende 11-Hydroxyderivat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Hydroxydien eines 

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 Steroides der allgemeinen Formel 
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 in der R,   R und R   die vorher angeführte Bedeutung besitzen, der Einwirkung von Chromsäureanhydrid unterwirft. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist in seinen Ausführungsformen noch durch folgende Merkmale gekennzeichnet : a) Das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart von Pyridin angewendet ; b) das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton angewendet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Ver- 
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 Eisbad gekühltes Pyridin ein. 



   Nach 10 min langem Rühren fügt man der gebildeten Suspension langsam eine Lösung von 1, 19 g 
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   Man lässt das Reaktionsgemisch wieder Raumtemperatur annehmen und setzt das Rühren eine Nacht lang fort. 



   Man filtriert, giesst das Filtrat in Wasser und extrahiert hierauf den entstandenen Niederschlag mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die organische Phase aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter   Salzsäure, l   n Natronlauge und wieder Wasser. 



   Man trocknet, behandelt mit Aktivkohle, konzentriert, saugt ab und erhält 1, 15 g eines kristallisierten Produktes. 
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Die Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich. 



   Analyse : C20H22O3 = 310,4
Berechnet   : Co   77,38, H%   7, 14 ;  
Gefunden : 77, 3 7,   3.   



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Beispiel   2: Herstellung des 3,11-Dioxo-17&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-4,9-östradiens, I   mit   R=CH,     R1 = H und R2 = CH3. 



  Man führt unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und + 50 C 2, 75 g Chromsäureanhydrid in   27 ml wasserfreies Pyridin ein. Man setzt das Rühren einige Minuten lang bei derselben Temperatur fort 
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 fügt dannder erhaltenen Lösung langsam eine Lösungthyl-4,9-östradien, II mit R=CH3, R1 = H und R2 = CH3, in 21 ml Pyridin zu. Man rührt das   Reak-   tionsgemisch 15 h lang bei Raumtemperatur. 

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   Hernach filtriert man, giesst das Filtrat in Wasser, saugt ab, extrahiert die wässerige Lösung mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält 3, 3 g rohes   3, 1l-Dioxo-17a-methyl-17ss-hydroxy-   
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 serfreies Pyridin ein. Man setzt das Rühren 15 min lang bei der gleichen Temperatur fort und fügt dann langsam eine Lösung von'0, 08 g   3-0xo-llss, 17ss-dihydroxy-17 a-propinyl-4, 9-östradien. II   mit R=CH3, R1=H und R2=-C=C-CH3, in 1,2 ml Pyridin hinzu. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 12 h lang ruhig stehen. 



   Man filtriert den entstandenen Niederschlag, versetzt das   Filtrat mit Eiswasser, extrahiert die wäs-   serige Lösung mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 1 n Na- 
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 eluiert mit Methylenchlorid, das   21a   Aceton enthält und erhält 0, 052g der farblosen   Verbindung, FRl100   bis 1100 C. 



   Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich. Sie ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Wie schon vorher ausgeführt, zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine sehr bedeutende endokrine und/oder metabolische Wirksamkeit. 



   Das 3,   11-Dioxo-17&alpha;-äthyl-17ss-hydroxy-4,9-östradien   weist insbesondere eine wichtige, den Blutcholesterinspiegel senkende Wirkung auf. Desgleichen übt es eine wichtige Hemmwirkung auf die Hypophyse und besonders eine Hemmwirkung auf die Sekretion des follikelstimulierenden Hormones (FSH) aus. 



   Die Verbindung ist anwendbar zur Behandlung bei erhöhtem Blutcholesterinspiegel, zur Verhütung oder Behandlung von Atheromatose und Kreislaufstörungen im allgemeinen, die insbesondere durch Kastration oder Menopause verursacht sind. 



   Das   3,11-Dioxo-17&alpha;-propinyl-17ss-hydroxy-4,9-östradien   besitzt eine den Blutcholesterinspiegel senkende Wirkung. 



   Das 3,   11-Dioxo-17&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-4,9-östradien übt   eine androgene und anabolisierende Wirkung aus. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, perlingual, transkutan oder rektal angewendet werden. 



   Sie können in Form von injizierbaren Lösungen und Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Fläschchen für mehrfachen Gebrauch angeboten werden, ferner als Tabletten, Dragees, sublinguale Tabletten, Kapseln und Suppositorien. 



   Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 1 und 5 mg/Dosis und 2 und 50   mg/Tag bei Erwach-   senen, je nach dem Weg der Verabreichung. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, sublinguale Tabletten, Kapseln und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren hergestellt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 11-Oxodiene von Steroiden der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4