AT246937B - Verfahren zur Herstellung neuer 21 Schwefelsäurehalbester sowie ihrer wasserlöslichen therapeutisch anwendbaren Salze von 17 α-Hydroxyprogesteron und seinen Abkömmlingen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer 21-Schwefelsäurehalbester sowie ihrer wasserlöslichen therapeutisch anwendbaren Salze von   17o'-Hydroxyprogesteron   und seinen Abkömmlingen 
Die Herstellung wasserlöslicher Gestagene ist ein bisher noch nicht in befriedigender Weise gelöstes Problem, obwohl seine Lösung bereits als eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung intravenös anwendbarer Präparate zur sicheren Verhütung des drohenden Abortus erkannt ist. Kommt es doch bei der genannten Indikation vor allem auf ein möglichst schnelles und intensives Wirksamwerden desverabreichten Gestagens an, was nur bei intravenöser Applikation erreichbar erscheint. 



   In dem bisher noch nicht beschriebenen   17&alpha;-Hydroxy-progesteron-hemisulfat-Natrium   wurde nun erstmalig ein gut wirksames Gestagen mit ausgezeichneter echter Wasserlöslichkeit gefunden. Diese neue Verbindung ermöglicht es, auf die bei der Bereitung intravenös applizierbarer Lösungen des Progesterons bisher unentbehrlichen Lösungsvermittler samt ihren unerwünschten Nebenwirkungen zu verzichten. An Stelle des Natriumsalzes können auch andere Salze des   17ct-Hydroxyprogesteron-hemisulfats   mit physiologisch vertretbaren Basen Verwendung finden. 



   Die angestrebte rasche und intensive Wirksamkeit der wässerigen Lösungen des   170 : -Hydroxyprogeste-     ron-hemisu1fat-Natriums   konnte im   Oxytocintest   bestätigt werden. Injiziert man einem trächtigen Kaninchen Oxytocin, so kommt es normalerweise zum Abortus. Durch intravenöse Applikation von 100 mg   17&alpha;-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium   in wässeriger Lösung wird der durch Oxytocin ausgelöste Abortus mit Sicherheit unterbunden. 



   Ferner wurde gefunden, dass nicht nur das   17&alpha;-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium,   sondern auch dessen Abkömmlinge die genannten Vorzüge besitzen, wobei mit diesen darüber hinaus noch eine uner- 
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 trium. 



   Die farblosen wässerigen Lösungen der erfindungsgemäss anwendbaren Substanzen sind gut haltbar. 



  Zum Beispiel zeigen sie auch nach 3stündigem Erhitzen auf etwa 100  C keine Verfärbung oder andersartige Zersetzungserscheinungen. 



   Die Herstellung des erfindungsgemässen   17&alpha;-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natriums   aus   17ct-Hy-   droxyprogesteron bzw. der   Hemisu1fatsalze   aus den   entsprechenden 17&alpha;-Hydroxyprogesteron-Abkömmlin-   gen geschieht unter Anwendung der in der Literatur beschriebenen Methoden zur Darstellung von Schwefelsäureestern hydroxylhaltiger Steroide, zweckmässig durch   Umsetzung von 17cx-Hydroxyprogesteron   oder seinen progesteronartig wirksamen Abkömmlingen mit Schwefelsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, insbesondere in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise unter Anwendung des    Pyridin-SO s-   Addukts,

   gefolgt von anschliessender   überführung   des primär gebildeten sauren   Schwefelsäureesters   in 

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  1 <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 3C <SEP> H2@O@SNa: <SEP> Berechner: <SEP> S <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 18% <SEP> Na <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 151o <SEP> 
<tb> Gefunden: <SEP> S <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 781o <SEP> Na <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 03%.
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 beibehandelt, filtriert, das Filtrat auf etwa 10 ml eingeengt und die mit Äther erhaltene Fällung abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 1,3 g   #1,4,6-Pregnatrien-17&alpha;-ol-3,   20-dion-17-hemisulfat-Natrium vom F. 166 C (Zers.). 



     Beispiel 5: 1 g 1,2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,   20-dion-17-acetat (hergestellt nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift   1096353)   in 30 ml siedendem Methanol wird langsam mit einer Lösung von 175mg Natriumhydroxyd in 0, 2ml Wasser und 2, 5 ml Methanol versetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 400 mg 1,   2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion vom F.   242 bis   245OC, das analog Beispiel 3 mit Pyridin-so-Addukt umgesetzt wird. Dabei erhält man 190 mg 1, 2oc- - Methylen-A4' 6-Pregnadien-17ct-ol-3, 20-dion-17-hemisulfat-Natrium vom F. 1520C (Zers.).   



   PATENTANSPRÜCHE : 
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Salzeprogesteron oder die genannten   17a-Hydroxyprogesteronabkömmlinge   mit reaktionsfähigen Derivaten der Schwefelsäure, insbesondere unter Verwendung des Pyridinschwefeltrioxyd-Adduktes in Gegenwart   tertiärer   Basen in ihre 21-Schwefelsäurehalbester umwandelt und diese mit den entsprechenden organischen oder anorganischen Basen in Salze, insbesondere die Natriumsalze, der 21-Schwefelsäurehalbester überführt. 
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