DE1152105B - Verfahren zur Herstellung eines wasserloeslichen Gestagens - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Gestagens Die Herstellung wasserlöslicher Gestagene ist ein bisher noch nicht in befriedigender Weise gelöstes Problem, obwohl Eeine Lösung bereits als eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung intravenös anwendbarer Präparate zur sicheren Verhütung des drohenden Aborts erkannt ist. Kommt es doch bei der genannten Indikation vor allem auf ein möglichst schnelles und intensives Wirksamwerden des verabreichten Gestagens an, was nur bei intravenöser Applikation erreichbar erscheint.
• In dem bisher noch nicht beschriebenen 17a-Hydroxyprogesteron - hemisulfät -Natrium wurde nun erstmalig ein gut wirksames Gestagen von ausgezeichneter echter Wasserlöslichkeit gefunden; man ist dadurch in die Lage versetzt, auf die bei der Bereitung intravenös applizierbarer Lösungen des Progesterons bisher unentbehrlichen Lösungsvermittler samt ihren unerwünschten Nebenwirkungen zu verzichten.
• Die angestrebte rasche und intensive Wirksamkeit der wäßrigen Lösungen des 17a-Hydroxyprogesteronhemisulfat-Natriums konnte im Oxytocintest bestätigt werden: Injiziert man einem trächtigen Kaninchen Oxytocin, so kommt es normalerweise zum Abort. Durch intravenöse Applikation von 100 mg 17a-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium in wäßriger Lösung wird der durch Oxytocin ausgelöste Abort mit Sicherheit unterbunden.
• Die Herstellung des erfindungsgemäßen 17a-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natriums aus 17a-Hydroxyprogesteron geschieht unter Anwendung der in der Literatur beschriebenen Methoden zur Darstellung von Schwefelsäureestern hydroxylhaltiger Steroide, vorzugsweise unter Anwendung des ..Pyridin-S03-Addukts, gefolgt von anschließender Überführung des primär gebildeten sauren Schwefelsäureesters in physiologisch vertretbare Salze, insbesondere in das Natriumsalz. Beispiel 3,3 g 17a-Hydroxyprogesteron werden zu 16,5 ml Pyridin gegeben und mit einem Überschuß von 100!o der Theorie des Pyridin-S03-Addukts (1,75 g) versetzt. Man rührt einige Stunden bei Zimmertemperatur, bis das anfangs unlösliche Addukt unter Lösung in Reaktion getreten ist. Hierauf wird mit 0,09 ml Wasser versetzt, um den Überschuß des Pyridin-SO3-Adduktes zu zerstören, und nochmals 5 bis 10 Stunden gerührt bis zur völligen Klarheit. Mit 165 ml Äther wird gefällt, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das so erhaltene Pyridinsalz des 17a-Hydroxyprogesteronhemisulfats kann aus n-Propanol-Methanol umkristallisiert werden und zeigt dann folgende Daten: Fp. 188 bis 193'C; [a]n = +96 (Methanol) ; = 16 000. Zur Herstellung des Natriumsalzes wird das rohe Pyridinsalz direkt in etwa 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 n-NaOCH3-Lösung auf pH = 10 eingestellt und über Nacht stehengelassen. Hierbei scheidet sich etwas Na2S04 aus, welches unter Zusatz von etwas Kohle abgesaugt wird. Die klare Lösung wird im Vakuum auf 15 bis 20 ml eingeengt und mit der siebenfachen Menge (100 bis 150 ml) Äther gefällt.
• Das so ausgefällte 17-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium wird abgesaugt und zeigt einen Fp. von 155 bis 160°C; [a]n = -I-121 ° (H20), 824o = 16 770.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Gestagens, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17a-Hydroxyprogesteron unter Anwendung an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukts, in seinen sauren Schwefelsäureester und letzteren anschließend in ebenfalls bekannter Weise in seine physiologisch vertretbaren Salze, insbesondere in das Natriumsalz überführt.