DE925047C

DE925047C - Verfahren zur Umlagerung von Acetyldigitoxin-ª‰ in Acetyldigitoxin-ª‡

Info

Publication number: DE925047C
Application number: DES33712A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Kreis; Arthur Dr Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1952-06-07
Filing date: 1953-06-06
Publication date: 1955-03-10

Description

Verfahren zur Umlagerung von Acetyldigitoxin-ß in Acetyldigitoxin-a Es wurde gefunden, daß man zu dem bisher unbekannten Acetyldigitoxin-a gelangt, wenn man Acetyldigitoxin-ß in einem wasserfreien oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel von neutralem, schwach saurem oder schwach basischem pH-Wert erhitzt.
Das als Ausgangsstoff angewandte Acetyldigitoxin-ß ist ein Herzglykosid, das sowohl aus Lanatosid A durch Abspaltung des Glukoserestes als auch durch Extraktion aus den Blättern der Digitalis ferruginea erhältlich ist. Es setzt sich aus dem Aglykon Digitoxigenin und aus 3 Mol Digitoxose zusammen; an einen Digitoxoserest ist eine Acetylgruppe gebunden. Das durch Umlagerung des Acetyldigitoxin-ß verfahrensgemäß erhaltene Acetyldigitoxin-a unterscheidet sich durch die Stellung dieser Acetylgruppe vom Acetyldigitoxin-ß.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen durchgeführt: Man erhitzt die Lösung von Acetyldigitoxin-ß in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, z Stunde unter Rückfluß, verdünnt anschließend mit Wasser und filtriert das zuerst auskristallisierende Acetyldigitoxin-ß, das wiederum umgelagert werden kann, ab. Acetyldigitoxin-a scheidet sich in kristalliner Form beim Einengen des Filtrates aus und wird nach Abnutschen und Umkristallisation rein erhalten. Das bisher unbekannte Acetyldigitoxin-a kristallisiert aus wäßrigem Methanol in Plättehen vom F.=217 bis 22 T ° ; [a] D= + 5 ± 0,8° (in Pyridin).
Acetyldigitoxin-a soll als Therapeuticum verwendet werden, da es eine ausgesprochen starke und gleichmäßige Herzwirkung ohne hohe Toxizität .aufweist. Die Dosierung muß natürlich der individuellen Ansprechbarkeit des Patienten angepaßt werden. Als mittlere Dosierungen kommen etwa die folgenden in Frage: Zur raschenSättigung (24 Stunden) werden 2 bis 2,4 mg Acetyldigitoxin-a benötigt, für die langsame Sättigung (3 bis 5 Tage) werden je Tag etwa 1,2 mg verwendet, und als Erhaltungsdosis werden je Tag o,2 bis 0,4 mg verabreicht.
Beispie11 Eine Lösung aus 5 g Acetyldigitoxin-ß in 500 cm3 Methanol wird i Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird zur Abscheidung von unverändertemAusgangsmaterial mit i5o cm3 Wasser versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, das auskristallisierte Acetyldigitoxin-ß in einer Menge von etwa 3,9 wird abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum vom Methylalkohol befreit. Hierbei scheidet sich das Acetyldigitoxin-a in einer Menge von etwa 2 g aus und wird nach mehrstündigem Stehenlassen der wäßrigen Suspension im Kühlschrank abfiltriert. Zur weiteren Reinigung wird es mit der 2ofachen Menge Aceton verrieben und das vom Aceton befreite Produkt durch Auflösen in möglichst wenig Chloroform und Zugabe des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert. F.= 217 bis 221°; [a] D = + 5 ± 0,8° (in Pyridin).
Die wie oben zurückerhaltene ß-Verbindung (etwa 3 g) kann dann nachträglich in der beschriebenen Weise in die a-Verbindung umgelagert werden, so daß praktisch nahezu eine theoretische Ausbeute erreicht wird.
Beispie12 5 g Acetyldigitoxin-ß werden in einem Gemisch aus 5oo cm3 Äthanol und 25o cms Wasser, wenn nötig durch Erwärmen, gelöst, die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 500 cm3 Methanol gelöst, mit 150 cm3 Wasser versetzt, mit einer Spur Acetyldigitoxin-ß geimpft und etwa 2o Stunden bei o° stehengelassen, wobei sich eine gewisse Menge nicht umgesetztes Ausgangsmaterial kristallin wieder ausscheidet. Dieses wird abfiltriert und kann von neuem dem Umwandlungsverfa'hren unterworfen werden. Das Filtrat wird im Vakuum vom Methylalkohol befreit, wobei das Acetyldigitoxin-a auskristallisiert. Es wird nach mehrstündigem Stehenlassen der wäßrigen Suspension bei o° abfiltriert, getrocknet und aus möglichst wenig Chloroform und unter Zusatz des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert-Beispiel 3 5 g Acetyldigitoxin-ß werden in einem Gemisch aus 5oo cm3 Isopropylalkohol und ioo cm3 Wasser, wenn nötig durch Erwärmen, gelöst, die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß gekocht und darauf im Vakuum zur Trockne verdampft. Den Rückstand löst man in 500 cm3 Methylalkohol und versetzt mit i 5o cm3 Wasser, worauf die Ausscheidung des nicht umgewandelten Acetyldigitoxins-ß einsetzt. Nach etwa 2ostündigem Stehen in der Kälte (o bis 4°) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Methanol befreit. Das hierbei sich ausscheidende Acetyldigitoxin-a wird nach mehrstündigem Stehen in der Kälte (o bis 4°) abfiltriert und getrocknet. Es wird i- bis 2mal aus möglichst wenig Chloroform unter Zusatz des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert.
Beispie14 5 g Acetyldigitoxin-ß werden in einer Mischung aus 5oo cm3 Aceton und ioo cm3 einer o,i n-Essigsäure, wenn nötig unter Erwärmen, gelöst. Die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß gekocht, hierauf mit verdünntem Alkali neutralisiert und durch Einengen im Vakuum vom Aceton befreit. Nach längerem Stehenlassen in der Kälte (o bis 4°) wird die Ausscheidung abfiltriert und getrocknet. Dann wird sie in der ioofachen Menge Methanol aufgelöst und die Lösung mit 30 Volumprozent Wasser versetzt, worauf sich das nicht umgewandelte Acetyldigitoxin-ß ausscheidet. Nach längerem Stehen in der Kälte (o bis 4°) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Methylalkohol befreit. Die sich hierbei ausscheidende Substanz wird nach längerem Stehen in der Kälte abfiltriert und getrocknet. Dann wird sie nochmals in der ioofachen Menge Methanol gelöst und die Lösung wiederum mit 3o Volumprozent Wasser versetzt, wobei sich beim Stehen. in der Kälte noch der Rest der nicht umgewandelten Substanz ausscheidet, der abgenutscht wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der aus Acetyldigitaxin-a bestehende Rückstand i- bis 2mal aus möglichst wenig Chloroform unter Zugabe des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert. Beispiel s Eine Lösung aus 5 g Acetyldigitoxin-ß in 125 cm3 Pyridin wird unter Zusatz von 25 ccm Wasser i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in ioo cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 3o cm3 Wasser versetzt. Nach längerem Stehen in der Kälte (o bis 4°) scheidet sich das Ausgangsmaterial aus. Es wird abfiltriert und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Methanol befreit. Das sich hierbei ausscheidende Produkt wird abfiltriert, getrocknet, in der ioofachen Menge Methanol gelöst und die Lösung mit 3o Volumprozent Wasser versetzt. Nach längerem Stehen in der Kälte (o bis q.°) wird nochmals von unverändertem Acetyldigitoxin-ß abfiltriert und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Methanol befreit. Das sich hierbei ausscheidende Acetyldigitoxin-a wird nach längerem Ste'henlassen der wäßrigen Suspension in der Kälte (o bis 4.°) abfiltriert und z- bis 2mal aus möglichst wenig Chloroform unter Zusatz des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Umlagerung von Acetyldigitoxin-ß in Acetyldigitoxin-a, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetyldigitoxin-ß in einem geeigneten organischen wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel von neutralem, schwach saurem oder schach basischem pH-Wert erhitzt.