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Verfahren zur Umlagerung von Acetyldigitoxin-ß in Acetyldigitoxin-a
Es wurde gefunden, daß man zu dem bisher unbekannten Acetyldigitoxin-a gelangt,
wenn man Acetyldigitoxin-ß in einem wasserfreien oder wasserhaltigen organischen
Lösungsmittel von neutralem, schwach saurem oder schwach basischem pH-Wert erhitzt.
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Das als Ausgangsstoff angewandte Acetyldigitoxin-ß ist ein Herzglykosid,
das sowohl aus Lanatosid A durch Abspaltung des Glukoserestes als auch durch Extraktion
aus den Blättern der Digitalis ferruginea erhältlich ist. Es setzt sich aus dem
Aglykon Digitoxigenin und aus 3 Mol Digitoxose zusammen; an einen Digitoxoserest
ist eine Acetylgruppe gebunden. Das durch Umlagerung des Acetyldigitoxin-ß verfahrensgemäß
erhaltene Acetyldigitoxin-a unterscheidet sich durch die Stellung dieser Acetylgruppe
vom Acetyldigitoxin-ß.
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Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen durchgeführt: Man
erhitzt die Lösung von Acetyldigitoxin-ß in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Methanol, z Stunde unter Rückfluß, verdünnt anschließend mit Wasser und filtriert
das zuerst auskristallisierende Acetyldigitoxin-ß, das wiederum umgelagert werden
kann, ab. Acetyldigitoxin-a scheidet sich in kristalliner Form beim Einengen des
Filtrates aus und wird nach Abnutschen und Umkristallisation rein erhalten.
Das
bisher unbekannte Acetyldigitoxin-a kristallisiert aus wäßrigem Methanol in Plättehen
vom F.=217 bis 22 T ° ; [a] D= + 5 ± 0,8° (in Pyridin).
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Acetyldigitoxin-a soll als Therapeuticum verwendet werden, da es eine
ausgesprochen starke und gleichmäßige Herzwirkung ohne hohe Toxizität .aufweist.
Die Dosierung muß natürlich der individuellen Ansprechbarkeit des Patienten angepaßt
werden. Als mittlere Dosierungen kommen etwa die folgenden in Frage: Zur raschenSättigung
(24 Stunden) werden 2 bis 2,4 mg Acetyldigitoxin-a benötigt, für die langsame Sättigung
(3 bis 5 Tage) werden je Tag etwa 1,2 mg verwendet, und als Erhaltungsdosis werden
je Tag o,2 bis 0,4 mg verabreicht.
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Beispie11 Eine Lösung aus 5 g Acetyldigitoxin-ß in 500 cm3
Methanol wird i Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird zur Abscheidung von
unverändertemAusgangsmaterial mit i5o cm3 Wasser versetzt und über Nacht im Kühlschrank
stehengelassen, das auskristallisierte Acetyldigitoxin-ß in einer Menge von etwa
3,9 wird abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum vom Methylalkohol
befreit. Hierbei scheidet sich das Acetyldigitoxin-a in einer Menge von etwa 2 g
aus und wird nach mehrstündigem Stehenlassen der wäßrigen Suspension im Kühlschrank
abfiltriert. Zur weiteren Reinigung wird es mit der 2ofachen Menge Aceton verrieben
und das vom Aceton befreite Produkt durch Auflösen in möglichst wenig Chloroform
und Zugabe des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert. F.= 217 bis 221°;
[a] D = + 5 ± 0,8° (in Pyridin).
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Die wie oben zurückerhaltene ß-Verbindung (etwa 3 g) kann dann nachträglich
in der beschriebenen Weise in die a-Verbindung umgelagert werden, so daß praktisch
nahezu eine theoretische Ausbeute erreicht wird.
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Beispie12 5 g Acetyldigitoxin-ß werden in einem Gemisch aus 5oo cm3
Äthanol und 25o cms Wasser, wenn nötig durch Erwärmen, gelöst, die Lösung wird i
Stunde unter Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand
wird in 500 cm3 Methanol gelöst, mit 150 cm3 Wasser versetzt, mit
einer Spur Acetyldigitoxin-ß geimpft und etwa 2o Stunden bei o° stehengelassen,
wobei sich eine gewisse Menge nicht umgesetztes Ausgangsmaterial kristallin wieder
ausscheidet. Dieses wird abfiltriert und kann von neuem dem Umwandlungsverfa'hren
unterworfen werden. Das Filtrat wird im Vakuum vom Methylalkohol befreit, wobei
das Acetyldigitoxin-a auskristallisiert. Es wird nach mehrstündigem Stehenlassen
der wäßrigen Suspension bei o° abfiltriert, getrocknet und aus möglichst wenig Chloroform
und unter Zusatz des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert-Beispiel 3 5
g Acetyldigitoxin-ß werden in einem Gemisch aus 5oo cm3 Isopropylalkohol und ioo
cm3 Wasser, wenn nötig durch Erwärmen, gelöst, die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß
gekocht und darauf im Vakuum zur Trockne verdampft. Den Rückstand löst man in
500 cm3 Methylalkohol und versetzt mit i 5o cm3 Wasser, worauf die Ausscheidung
des nicht umgewandelten Acetyldigitoxins-ß einsetzt. Nach etwa 2ostündigem Stehen
in der Kälte (o bis 4°) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Methanol befreit.
Das hierbei sich ausscheidende Acetyldigitoxin-a wird nach mehrstündigem Stehen
in der Kälte (o bis 4°) abfiltriert und getrocknet. Es wird i- bis 2mal aus möglichst
wenig Chloroform unter Zusatz des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert.
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Beispie14 5 g Acetyldigitoxin-ß werden in einer Mischung aus 5oo cm3
Aceton und ioo cm3 einer o,i n-Essigsäure, wenn nötig unter Erwärmen, gelöst. Die
Lösung wird i Stunde unter Rückfluß gekocht, hierauf mit verdünntem Alkali neutralisiert
und durch Einengen im Vakuum vom Aceton befreit. Nach längerem Stehenlassen in der
Kälte (o bis 4°) wird die Ausscheidung abfiltriert und getrocknet. Dann wird sie
in der ioofachen Menge Methanol aufgelöst und die Lösung mit 30 Volumprozent
Wasser versetzt, worauf sich das nicht umgewandelte Acetyldigitoxin-ß ausscheidet.
Nach längerem Stehen in der Kälte (o bis 4°) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum
vom Methylalkohol befreit. Die sich hierbei ausscheidende Substanz wird nach längerem
Stehen in der Kälte abfiltriert und getrocknet. Dann wird sie nochmals in der ioofachen
Menge Methanol gelöst und die Lösung wiederum mit 3o Volumprozent Wasser versetzt,
wobei sich beim Stehen. in der Kälte noch der Rest der nicht umgewandelten Substanz
ausscheidet, der abgenutscht wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft
und der aus Acetyldigitaxin-a bestehende Rückstand i- bis 2mal aus möglichst wenig
Chloroform unter Zugabe des 2- bis 3fachen Volumens Äther umkristallisiert. Beispiel
s Eine Lösung aus 5 g Acetyldigitoxin-ß in 125 cm3 Pyridin wird unter Zusatz von
25 ccm Wasser i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum
zur Trockne eingedampft, der Rückstand in ioo cm3 Methanol gelöst und die Lösung
mit 3o cm3 Wasser versetzt. Nach längerem Stehen in der Kälte (o bis 4°) scheidet
sich das Ausgangsmaterial aus. Es wird abfiltriert und das Filtrat durch Einengen
im Vakuum vom Methanol befreit. Das sich hierbei ausscheidende Produkt wird abfiltriert,
getrocknet, in der ioofachen Menge Methanol gelöst und die Lösung mit 3o Volumprozent
Wasser versetzt. Nach längerem
Stehen in der Kälte (o bis q.°) wird
nochmals von unverändertem Acetyldigitoxin-ß abfiltriert und das Filtrat durch Einengen
im Vakuum vom Methanol befreit. Das sich hierbei ausscheidende Acetyldigitoxin-a
wird nach längerem Ste'henlassen der wäßrigen Suspension in der Kälte (o bis 4.°)
abfiltriert und z- bis 2mal aus möglichst wenig Chloroform unter Zusatz des 2- bis
3fachen Volumens Äther umkristallisiert.