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Verfahren zur Herstellung von Reserpoxidinsäuremonoestern mit freier
Hydroxylgruppe und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von
Reserpoxidinsäurem.onoestern mit freier Hydroxylgruppe und ihren Salzen.
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Aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten sind schon viele Alkaloide gewonnen
worden (vgl. z.B. E. Schlittler und Mitarbeiter in der Angewandten Chemie, Bd. 66,
1954, S. 386 bis 390), deren chemischer Bau in vielen Fällen aufgeklärt werden konnte.
So ist z. B. das Reserpin durch alkalische Hydrolyse zu einer Oxycarbonsäure, der
Reserpsäure, abgebaut worden, welche sich mit veresternden Mitteln in den Reserpsäuremethylester
und dann ins Reserpin zurückführen ließ (vgl. dazu L. Dorfman und Mitarbeiter in
Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 59 und folgende Seiten).
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Aus den genannten Pflanzen wurde neuerdings ein weiteres Alkaloid
mit beruhigender und blutdrucksenkender Wirkung, Reserpoxidin genannt, gewonnen
(vgl. Patentanmeldung C 12 905 IVb/12 p). Dieses Alkaloid ist neu, so daß über die
zur Aufklärung seines chemischen Aufbaus anzuwendenden Mittel nichts ausgesagt werden
kann.
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Es wurde nach dem. Verfahren der Patentanmeldung C 13 637 IVb/12p
gefunden, daß man unerwarteterweise durch Behandlung von Reserpoxidin mit alkalisch
verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Diese neue Säure
wurde vReserpoxidinsäure« genannt. Sie besitzt, wie sich aus den Untersuchungen
ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann
durch folgende Formel dargestellt werden
in der R den in der Reserpoxidinsäure an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe
gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet. Dem Rest R kommt sehr wahrscheinlich
die empirische Formel C21 Has 03 Na zu.
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Es wurde nun gefunden, daß sich Reserpoxidinsäure durch Überführung
der Carboxylgruppe in die Carbomethoxygruppe und der Hydroxylgruppe in die 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe
in Reserpoxidin zurückverwandeln läßt, so daß diesem die Formel
zuzuschreiben ist, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Nach dem Verfahren
der Erfindung werden nun diejenigen Ester der Reserpoxidinsäure hergestellt, in
denen die Carboxylgruppe mit Alkanolen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allem
aber Methanol, verestert und die Hydroxylgruppe frei ist.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Reserpoxidinsäuremonoester
mit freier Hydroxylgruppe können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln
dienen; so lassen sich diese Verbindungen unerwarteterweise durch Reduktion in Reserpsäure
bzw. deren Monoester überführen. Diese sind bekannt und als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Reserpin und reserpinähnlichen Estern äußerst wertvoll. Die Veresterung
von Reserpsäure und deren Monoester ist z. B. in der Patentanmeldung C 12 448 IV
b / 12 p beschrieben.
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Das Verfahren zur Herstellung von Reserpoxidinsäuremonoestern mit
freier Hydroxylgruppe und deren Salze besteht darin, daß man die Carboxylgruppe
der Reserpoxidinsäure in bekannter Weise mit Diazoalkanen bzw. Alkoholen verestert
und, falls es erwünscht ist, die erhaltenen Ester in bekannter Weise in ihre Salze
überführt, oder die entstandenen Salze der Reserpoxidinsäureester in die freien
Ester überführt. Die Veresterung der Carboxylgruppe der Reserpoxidinsäure kann man
unmittelbar oder über ihre funktionellen Derivate herbeiführen; vorzugsweise setzt
man Reserpoxidinsäure mit
Diazoalkanen um, oder man verestert Reserpoxidinsäure
mit Alkoholen, besonders Alkanolen, in Gegenwart starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpoxidinsäureester in
freier Form oder als Salze. Da die Reserpoxidinsäuremonoester basische Gruppen enthalten,
können sie Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So lassen sich die Reserpoxidinsäureester
beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze überführen. Aus den Salzen können
die Reserpoxidinsäureester in freier Form gewonnen werden.
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Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in
der Form der genannten Salze verwendet werden. So ist es z. B. möglich, Reserpoxidinsäure
in der Form des Hydrochlorids mit Diazoalkanen umzusetzen.
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Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Beispiel Man löst teilweise 0,46 Gewichtsteile Reserpoxidinsäure
durch Erwärmen in 50 Volumteilen Methanol, kühlt die Lösung in einem Eisbad und
fügt 120 Volumteile einer ätherischen Diazomethanlösung (erhalten aus 3,3 Gewichtsteilen
Nitrosomethylharnstoff) zu. Die Mischung wird 3 Stunden unter gelegentlichem Schütteln
in einem Eisbad gehalten, wobei gegen Ende dieser Zeit die festen Anteile sich vollkommen
lösen. Dann läßt man die Lösung bei Eisbadtemperatur noch 11/2 Stunden und bei Raumtemperatur
weitere 16 Stunden stehen, engt die Lösung zuerst bei normalem Druck auf ungefähr
30 Volumteile ein und dampft diese dann im Vakuum zu einem gelben, festen Schaum
ein. Zu einer Lösung von 0,1 Gewichtsteilen dieses Schaumes in 1 Volumteil Methanol
gibt man 0,1 Volumteil einer 17°/oigen Salpetersäure, wodurch kristallines Reserpoxidinsäuremethylester-nitrat
ausfällt; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol in der Form von Prismen
bei 255 bis 257°C unter Zersetzung.
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In gleicher Weise, ausgehend von anderen Diazoalkanen, wie Diazoäthan
oder Diazopropan, erhält man die entsprechenden Reserpoxidinsäureäthyl- oder-propylester.
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Die als Ausgangsstoff verwendete Reserpoxidinsäure -wird nach dem
Verfahren der Patentanmeldung C 13637 IVb/12 p auf folgende Weise erhalten.
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50 kg getrocknetes, feingemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia vomitoria
werden zuerst 1 Stunde mit 2001, dann 45 Minuten mit 1001 und anschließend 2mal
30 Minuten mit 1001 kochendem Methanol extrahiert und die Extrakte jeweils
heiß filtriert. Man engt die vereinigten Extrakte im Vakuum auf 7,51 zu einer dicken,
sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 7,51 Methanol und 151 einer
15o/jgen Essigsäure zu und extrahiert die Mischung 2mal mit je 101 Hexan. Die vereinigten
Hexanextrakte zieht man mit 1,51 15°/oiger Essigsäure aus, vereinigt die Essigsäureextrakte
und extrahiert sie 3mal mit je 7,51 und 1mal mit 51 Äthylenchlorid. Die ersten drei
Auszüge werden vereinigt, mit 61 2n-Natriumcarbonatlösung und 61 destilliertem Wasser
gewaschen, und der vierte Äthylenchloridauszug wird mit den bereits verwendeten
Waschlösungen gewaschen. Man dampft die vereinigten über Natriumsulfat getrockneten
und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zum gleichbleibenden Gewicht
ein, löst 0,1 kg des Rückstandes in 0,151 warmem Methanol und läßt die Lösung bei
5°C 18 Stunden stehen. Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle, die zum
großen Teil aus Reserpin bestehen, ab.
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66,5 g dieser Kristalle werden in 0,81 Methylenchlorid gelöst, die
Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt, wobei nach dem Abfiltrieren die Tierkohle
mit 0,21 Methylenchlorid nachgewaschen wird. Dann destilliert man das Methylenchlorid
ab und ersetzt es laufend durch 0,61 Methanol und führt die Destillation so lange
durch, bis das gesamte Methylenchlorid entfernt ist und ein Volumen von ungefähr
0,21 Methanol zurückbleibt. Man läßt die Lösung über Nacht bei - 5°C stehen, filtriert
die abgeschiedenen Reserpinkristalle ab und wäscht sie 3mal mit je 25 cm3 kaltem
Methanol. Die Mutterlaugen und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck
zu einem braunen, festen Rückstand eingedampft.
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101 g dieses Rückstandes löst man in 200 cm3 Benzol und läßt die Lösung
bei Raumtemperatur über Nacht und dann noch 2 Tage bei 5°C stehen. Man filtriert
die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit kaltem Benzol, wodurch rohes
Rescinnamin erhalten wird. Die Mutterlaugen werden wieder im Vakuum zu einem braunen,
festen Rückstand eingedampft.
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45 g eines die schwach basischen Alkaloide enthaltenden Extraktes
aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia vomitoria, der im wesentlichen von Reserpin und
Rescinnamin befreit ist, wird in 65 cm3 Methanol gelöst und langsam unter Schütteln
mit 20 cm3 verdünnter Salpetersäure (aus 1 Teil konzentrierter Salpetersäure und
3 Teilen Wasser) versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der
ausgefallene dunkelgelbe, feste Stoff abfiltriert und mit ungefähr 10 cm3 Methanol
gewaschen. Den Rückstand behandelt man bei Raumtemperatur mit 50 cm3 Methanol und
filtriert erneut die Mischung. Man erhält ein hellgelbes Pulver, das unter Zersetzung
bei 243 bis 248°C schmilzt. Dieses Pulver wird mit 100 cm3 warmem Methanol behandelt,
die Lösung gekühlt und filtriert, wodurch man im wesentlichen das salpetersaure
Salz des Reserpoxidins vom F. = 252 bis 257°C erhält. Dieses Salz wird in einer
Mischung aus 50 cm3 Methanol und 50 cm3 Methylenchlorid aufgeschwemmt, und dann
werden 2,0 cm3 konzentriertes wäßriges Ammoniak zugegeben. Man verdünnt die Mischung
mit 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Methylenchlorid, schüttelt und trennt die Methylenchloridschicht
ab. Die wäßrige Schicht extrahiert man erneut mit 50 cm3 Methylenchlorid. Die vereinigten
Methylenchloridauszüge werden mit 25 cm3 einer 10°/0-igen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem festen, gelben Schaum eingedampft;
die Ausbeute beträgt 14,75 g. Diesen löst man in 88,5 cm3 Methanol, läßt die Lösung
bei Zimmertemperatur 1 Stunde und über Nacht bei + 5'C stehen und filtriert die
weißen, nadelähnlichen Kristalle ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 cm3 Benzol aufgenommen und auf eine Säule
von 198 g aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I) gegossen. Das Auswaschen
der Säule erfolgt jeweils mit Benzol und den folgenden Lösungsmittelmischungen in
Fraktionen von je 300 cm3 Benzol, zuerst 7mal mit Benzol, 3mal mit Benzol, enthaltend
0,1 °/o Methanol, 8mal mit Benzol, enthaltend 0,201, Methanol, 3mal mit Benzol,
enthaltend 0,6°/o Methanol, 2mal mit Benzol, enthaltend 1,0 °/o Methanol. Der letzte
Benzolauszug, enthaltend 0,6 % Methanol, und die beiden Benzolauszüge, enthaltend
10/, Methanol, werden zur Trockne eingedampft und ergeben einen hellgelben,
festen Schaum.
Man löst diesen in 5 cm3 Methanol, verdünnt die Lösung
mit ungefähr 3 cm3 Wasser und erhält farblose Prismen von Reserpoxidin, die unter
Zersetzung bei 238 bis 241'C schmelzen.
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Zu 0,2 Gewichtsteilen Reserpoxidin in 5 Volumteilen Methanol gibt
man 0,4 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 Volumteil Wasser, und kocht die
entstandene Mischung 2 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler. Nach dem Kühlen
gibt man zur Mischung 0,6 Volumteile Eisessig, dampft sie im Vakuum zu einem festen
Schaum ein und arbeitet diesen 3mal mit je 10 Volumteilen Aceton durch. Nach jeder
Behandlung filtriert man die Mischung. Die Filtrate werden vereinigt, im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält Reserpoxidinsäure vom F. = 245 bis 247°C unter Zersetzung. In methanolischer
Lösung zeigt die erhaltene Reserpoxidinsäure ein Ultraviolettabsorptionsspektrum
mit den Maxima bei 224 mu (s = 36 500), 271 m,u (e = 5 480) und 296 bis
297 mu (e = 7 030) und den l@wnima bei 248 bis 249 mA (E = 3 700)
und 281 mu (e = 4 450).