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Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäureestern
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung vonEstem der Deserpidinsäure mit einer freienHydroxylgruppe und deren Salzen.
Deserpidin, ein neues Alkaloid, isoliert aus Pflanzen von Rauwolfia-Arten und mit sedativer und blutdrucksenkender Wirkung, besitzt als hypotensives Mittel grosse therapeutische Bedeutung. Das Verfahren zu seiner Gewinnung ist in der österr. Patentschrift Nr. 210566 beschrieben. Über die Konstitution des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteterweise durch Behandlung von Deserpidin mit bestimmten, unten näher bezeichneten Mitteln, zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen. Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus unseren Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel dargestellt werden :
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worin Des den in der Deserpidinsäure an die freie Hydroxyl-und Carboxylgruppe gebundenen, zweiertigen organischen Rest bedeutet.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Estern der Deserpidinsäure, in denen die Carboxylgruppe verestert ist, und der Salze davon. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung derjenigen Ester, in denen die Carboxylgruppe mit Alkanolen, vorzugsweise niederen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allem aber Methanol, verestert und die Hydroxylgruppe frei ist. Solche Ester, wie auch deren Salze, sind neu. Sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.
Das Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe und deren Salze besteht darin, dass man Deserpidin oder eines seiner Salze durch Behandeln mit alkalisch verseifenden Mitteln in einen Monoester der Deserpidinsäure mit freier Hydroxylgruppe oder in Deserpidinsäure überführt, und letztere in Monoester der Deserpidinsäure mit freier Hydroxylgruppe abwandelt und, wenn erwünscht, von erhaltenen Verbindungen Salze herstellt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
Dabei ist es möglich, beide Estergruppen zu spalten, oder aber Deserpidin unter Spaltung nur der veresterten Hydroxylgruppe partiell zu verseifen. Um diesen oder jenen Zweck zu erreichen, kann man mit verschiedenen alkalischen verseifenden Mitteln oder mit den gleichen unter verschiedenen Bedingungen arbeiten, wie z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer. So lassen sich durch längeres Erhitzen des Deserpidins mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Methanol, beide Estergruppen hydrolysieren. Wird mit demselben Mittel unter milderen Bedingungen behandelt, z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird nur die veresterte Oxygruppe gespalten.
Zur partiellen Verseifung lässt man jedoch als alkalisches, verseifendes Medium besonders ein solches einwirken, das aus einer veresterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, d. h. durch Alkoholyse in Freiheit setzt, wobei je nach den angewendeten Bedingungen eine Umsetzung der Carbomethoxygruppe eintritt. So arbeitet man vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten
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oder andern Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin. In absolutem Methanol in Anwesenheit z. B. eines Alkalimetallmethylats, wievonNatriummethylat, Aluminium-tert.-butylat, Piperidin oder Natriumcarbonat entsteht Deserpidinsäuremethylester.
Wird die Alkoholyse in andern absoluten Alkoholen, wie Äthanol oder Butanol, in Anwesenheit z. B. der entsprechenden Alkoholate, wie z. B. von Natriumäthylat bzw.-butylat oder andern Alkoholyse bewirkenden Mitteln durchgeführt, so erhält man dabei durch Umesterung die entsprechenden Deserpidinsäureester, wie der Deserpidinsäureäthylester bzw. -butylester. Die Ester lassen sich durch weitere Behandlung in einem alkalischen Medium, z. B. mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds, wie mit einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd in Deserpidinsäure überführen.
Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe können auch erhalten werden, wenn man gegebenenfalls erhaltene Deserpidinsäure mit solchen veresternden Mitteln behandelt, die eine Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe überführen. Man kann dabei die Deserpidinsäure direkt oder über ihre funktionellen Derivate in ihre Ester umwandeln. Vorzugsweise setzt manDeserpidinsäure mitDiazoalkanen um oder man verestert Deserpidinsäure mit Alkoholen, insbesondere Alkanolen, in Gegenwart starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Deserpidinsäureester in freier Form oder als Salze. Da die Deserpidinsäureester eine basische Gruppe aufweisen, können sie Salze mit Säuren bilden. So ist es möglich, Deserpidinsäureester beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen können die Deserpidinsäureester in freier Form gewonnen werden.
Bei den oben beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten Salze verwendet werden. So ist es z. B. möglich, Deserpidinsäure in Form des Hydrochlorids mit Diazoalkanen umzusetzen. An Stelle von Deserpidin kann auch Deserpidin enthaltendes Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten wie von Rauwolfia canescens oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und Reserpin als Ausgangsstoff dienen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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bei sich alles Deserpidin löst. Nach dem Kühlen engt man die erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 Vol. -Teilen ein, fügt 30 Vol. -Teile Wasser und langsam konz. Salzsäure zu, bis die Lösung stark sauer ist. Man extrahiert erst mit 15 Vol.-Teilen Äther und dann dreimal mit je 10 Vol.-Teilen Äther.Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniak basisch gestellt, mit 15 Vol.-Teilen Methylenchlorid extrahiert und drei weitere Male mit je 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid ausgezogen.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte trocknet man über getrocknetem Kaliumcarbonat und dampft im Vakuum ein, wobei man den Deserpidinsäuremethylester als gelben, festen Schaum, welcher gemäss
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Analyse1157, 1053, 1040, 1013, 993, 986, 680 ; mittlere bis schwache Banden bei 923. 880, 651 ; schwache Banden bei 959, 900. 850, 837, 805 ; Schultern bei 3022, 1090 cm -1.
0,33 Gew.-Teile des oben beschriebenen Methyldeserpidats werden an 5 Gew.-Teilen Aluminium- oxyd (Alcoa, mit Säure gewaschen ; Wirksamkeit III) adsorbiert. Die Fraktion, welche mit 25 Vol. -Teilen Benzol, das 1% Methanol enthält, erhalten wird, ergibt nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen nichtkristallinenRückstand. 0,03 Gew.-Teile davon werden in 1, 2 Vol. -Teilen einer lObigenEssigsäure gelöst und wenig einer gesättigten Natriumnitratlösung zugegeben. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur während mehrerer Tage wird das kristalline Material abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so Prismen des salpetersauren Salzes des Deserpidinsäuremethylesters vom F 271-2760, das der em- pirischenFormel C22H28O4N4.HNO3 entspricht.andere Salze, z. B. solche mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxyäthansu1fonsäure, Toluolsulfonsäure u. a. lassen sich aus dem Methylester der Deserpidinsäure in analoger Weise gewinnen.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin lässt sich nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 210566 beschriebenen Verfahren z. B. wie folgt erhalten :
500 Gew.-Teile getrocknetes, fein gemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia canescens werden zuerst während einer Stunde mit 2000 Vol.-Teilen, dann während 45 Minuten mit 1000 Vol. -Teilen und anschliessend zweimal während 30 Minuten mit je 1000 Vol.-Teilen kochendem Methanol extrahiert und die Extrakte jeweils heiss filtriert.
Man engt die vereinigten Extrakte im Vakuum auf 75 Vol.-Teile einer dik- ken, sirupähnlichenlösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Vol.-TeileMethanol und 150 Vol.-Teile einer 15'eigen Essigsäure zu und extrahiert zweimal mit je 100 Vol. -Teilen Hexan. Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Vol. -Teilen 150/0iger Essigsäure aus, vereinigt die Essigsäureauszüge und extrahiert sie dreimal mit je 75 Vol. -Teilen und einmal mit 50 Vol. -Teilen Äthylenchlorid. Die ersten drei Auszüge werden vereinigt, mit 60 Vol.-Teilen 2n-Natriumcarbonatlösung und 60 Vol.-Teilen destilliertem Wasser gewaschen und der vierte Äthylenchloridextrakt mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen.
Man dampft die vereinigten, über Natriumsulfat getrockneten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zu Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gew. -Teil des Rückstandes in 1,5 Vol.-Teilen warmem Methanol und lässt bei 5018 Stunden stehen. Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und befreit den Rückstand im Vakuum vom Lösungsmittel. 2 Gew.-Teile des so erhaltenen rotbraunen, festen Schaums werden zweimal mit je 25 Vol.-TeilenBenzol durchgearbeitet und filtriert.
Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gew.-Teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit 1), welche dann zuerst dreimal mit je 50 Vol.-Teilen Benzol und dann sechsmal mit je 50 Vol.-Teilen einer Mischung BenzolAceton (9 : 1) eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen benzol unlöslichen Teiles. Aus der zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prismatische Nadeln von noch schwach unreinem Deserpidin ergibt.
Man adsorbiert 1 Gew.-Teil davon an 20 Vol.-Teile aktiviertem Aluminiumoxyd(Woelm, Wirksamkeit 1). eluiert mit Benzol und 0,1% Methanol enthaltendem Benzol und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält so farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-2320 schmilzt.
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2 Gew.-Teilen Kaliumhydroxyd in 10 Vol.-Teilen Wasser, kocht die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 2 Stunden, wobei alles Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle filtriert, gekühlt und mit Eisessig (zirka 3 Vol. -Teile) auf ein PH von ungefähr 6 eingestellt. Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt mit 25 Vol.-Teilen Äther und filtriert.
Der ätherunlösliche Anteil wird nochmals zweimal mit je 25 Vol. -Teilen Äther behandelt, wobei jeweils abfiltriert wird, und der weisse ätherunlösliche Rückstand einmal mit 100 Vol.-Teilen Aceton, dann fünfmal mit je 50 Vol. -Teilen Aceton durchgeknetet, wobei man jeweils die Mischungen filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zurTrockne eingedampft, wobei der aus den ersten 4 Acetonextraktionen erhaltene, feste weisse Schaum vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält so weisse Prismen vom F 267-2690 (Zers. ). Das Produkt wird in einem grossen Volumen Methanol und Methylenchlorid gelöst, filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Nach zwei solchen Umkristallisationen erhält man Deserpidinsäure in Form von weissen Prismen, die bei 270-273 unter Zersetzung schmilzt.
Die Analyse ergab die empirische Formel CHC)N.
Die freie Deserpidinsäure lässt sich in Salze überführen. So kann man z. B. das Kaliumsalz als weisses Pulver erhalten durch Behandeln mit einer wässerig methanolischen Kaliumhydroxydlösung, Filtrieren und Zufügen von Äther zur erhaltenen Lösung. Durch Behandeln mit Säuren wie Salpetersäure oder Salzsäure werden die entsprechenden Säuresalze erhalten.
Aus der Deserpidinsäure wird durch Behandlung mit Diazomethan in methanolischer Lösung der Deserpidinsäuremethylester erhalten. In der nämlichen Weise, ausgehend von Diazoäthan, Diazopropan oder - butan, werden die entsprechenden Deserpidinsäureäthyl-,-propyl-oder-butylester erhalten. AnStelle der Diazoalkane kann man aber auch Deserpidinsäure mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, umsetzen. Dabei ist es möglich, das Veresterungsmittel in äquivalenten Mengen oder im Überschuss zu verwenden.
Beispiel 3: Zu einer Lösung von 0, 75 Gew.-Teilen Deserpidinsäure in 50 Vol.-Teilen Methanol und 50 Vol. -Teilen Äther gibt man unter Kühlung in einem Eisbad und gutem Rühren eine kalte ätherische Lösung vonDiazoäthan zu, die aus 6 Vol.-Teilen Nitrosoäthylurethan erhalten wurde. Die Deserpidinsäure geht langsam in Lösung, so dass schlussendlich noch ein Überschuss Diazoäthan vorhanden ist. Die Lösung wird zuerst bei atmosphärischem Druck und dann im Vakuum eingedampft.
Der so erhaltene Deserpidin-
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säureäthylester zeigt im Infrarot-Spektrum (in Nujol) starke Banden bei : 3381-3280, 2965 -2837, 1727 -1714, 1458, 1153, 1138, 1100, 738 ; mittlere bis starke Banden bei : 1378, 1332, 1314, 1301, 1283, 1241, 1189, 1049, 1018 ; mittlere Banden bei : 982, 945, 928 ; schwache Banden bei : 1632, 1587. 901, 886, 851, 691, 648 ; und Schultern bei : 3048, 1500, 1273, 1224, 963, 865,832.
Zu einerLösung vonÄthyl-deserpidat in verdünnter Essigsäure wird eine gesättigte Natriumnitratlösung zugegeben, während mehrerer Tage bei 50 stehengelassen, die entstandenen Kristalle filtriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das so erhaltene salpetersaure Salz der Deserpidinsäureäthylesters schmilzt bei 268-2710 (Zers.). Es kann aus Methanol umkristallisiert werden, worauf die erhaltenenNadelhbei 272-275 (Zers. ) schmelzen.
Beispiel 4 : 0, 3 Gew.-Teile Deserpidinsäure werden in 20 Vol. -Teilen einer l : 1-Mischung von Methylenchlorid und Dioxan gelöst und eine Lösung von Diazo-n-butan in Äther langsam unter Kühlung in einem Eisbad so lange zugegeben, bis kein Stickstoff mehr entweicht und die schwach orange Farbe bleibt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung giesst man auf eine kurze Kolonne von 5 Gew.-Teilen Magnesiumsilikat (Florex), eluiert mit Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält, und erhält so nach dem Verdampfen des Lösungsmittels den Deserpidinsäure-n-butylester.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäureestern mit freier Hydroxylgruppe sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidin oder ein Salz davon mit alkalisch verseifenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Deserpidinsäure in einen Monoester der Deserpidinsäure mit freier Hydroxylgruppe abwandelt, und, wenn erwünscht, von erhaltenen Verbindungen Salze herstellt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
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