Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Deserpidinsäuremonoesters mit freier Hydroxylgruppe sowie dessen Salzen.
Aus Pflanzen der Rauwolfiaarten, insbesondere aus Rauwolfia canescens, liess sich ein neues Alkaloid mit beruhigender und blutdrucksenkender Wirkung in reiner Form, Deserpidin genannt, gewinnen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel grosse thera peutische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflanzen material der Rauwolfiaarten isolieren, wie zum Bei spiel nach dem am Schluss des Beispiels angegebenen Verfahren. über den chemischen Aufbau des Deser- pidins ist bis jetzt nichts bekannt geworden.
Es wurde gefunden, dass man unerwarteterweise durch Behandlung von Deserpidin mit starken alkali schen Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen.
Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus den Unter suchungen ergeben hat, neben der freien Carboxyl- gruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0024
in der Des den im Deserpidin an die veresterte Hy- droxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwerti gen organischen Rest bedeutet.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Behand lung von Deserpidin mit alkalisch verseifenden Mit teln auch nur die veresterte Oxygruppe des Deser- pidins freisetzen und so zu einem Deserpidinsäure- ester mit freier Hydroxylgruppe gelangen kann.
Deserpidinsäuremonoester mit einer freien Hy- droxylgruppe sowie Salze der genannten Verbindun- gen sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit deserpidinähnlicher Wirkung dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Deserpidinsäureesters mit freier Hydroxylgruppe oder von Salzen eines solchen Esters ist dadurch ge kennzeichnet, dass man die veresterte Oxygruppe des Deserpidins durch Behandlung von Reserpin oder eines Deserpidinsalzes mit einem alkalischen, ver- seifenden Mittel freisetzt.
Dabei kann man mit alkalisch verseifenden Mit teln bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während einer kürzeren oder längeren Zeitdauer arbeiten. So wird durch kurzes Erhitzen des Deser- pidins mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Methanol, die veresterte Oxygruppe gespalten.
Man behandelt De- serpidin jedoch vorzugsweise mit einem solchen al kalisch verseifenden Mittel, das aus einer veresterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, d. h. durch Alkoholyse, in Freiheit setzt, wobei je nach den angewandten Bedingungen zu sätzlich eine Umsetzung der Carbomethoxygruppe des Deserpidins eintritt.
So arbeitet man vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen in Gegenwart von Alkohola- ten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten, oder andern, Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperid'in. In absolutem Me thanol in Anwesenheit zum Beispiel eines Alkali- metallmethylats, wie von Natriummethylat, Alumi- nium-tertiär-butylat,
Piperidin oder Natriumcarbonat, entsteht Deserpidinsäuremethylester. Wird die Alkoho- lyse in andern absoluten Alkoholen, wie Äthanol oder Butanol, in Anwesenheit der entsprechenden Alkoho- late, wie zum Beispiel von Natriumäthylat bzw.
-butylat, oder andern, die Alkoholyse bewirkenden Mitteln durchgeführt, so erhält man dabei durch Umesterung die entsprechenden Deserpidinsäureester, wie den Deserpidinsäureäthylester bzw. -butylester.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Deserpidin- säuremonoester in freier Form oder als Salz. Da Deserpidinsäureester eine basische Gruppe aufwei sen, können sie Salze mit Säuren bilden.
So lässt sich der erhaltene Deserpidinsäureester, beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansul- fonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen können die Deserpidinsäureester in freier Form gewonnen werden.
Das Deserpidin kann auch in Form der genann ten Salze verwendet werden. An Stelle von Deser- pidin kann auch Deserpidin enthaltendes Material, wie Extrakte aus den Pflanzenteilen von Rauwolfia- arten, zum Beispiel von Rauwolfia canescens, oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und Re- serpin als Ausgangsstoff dienen.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge wichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe raturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu 0,5 Gewichtsteil Deserpidin fügt man eine Lösung von 0,05 Gewichtsteil Natrium in 25 Vo- lumteilen Methanol und kocht die Mischung unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluss, wobei sich das gesamte Deserpidin löst. Nach dem Kühlen engt man die entstandene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 Volumteilen ein, fügt 30 Volumteile Wasser und langsam konzentrierte Salzsäure zu, bis die Lösung stark sauer ist.
Man extrahiert sie erst mit 15 Volumteilen Äther und dann 3mal mit je 10 Vo- lumteilen Äther. Die wässrige Schicht wird mit kon zentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, mit 15 Vo- lumteilen Methylenchlorid und 3 weitere Male mit je 10 Volumteilen Methylenchlorid ausgezogen.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge trocknet man über getrocknetem Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein, wobei man den Deserpidinsäure- methylester als gelben, festen Schaum erhält; welcher nach der Analyse die Formel C"H2804N2 besitzt. In der nämlichen Weise erhält man die entsprechenden Deserpidinsäureäthyl- bzw. -butylester, wenn man anstelle von Methanol trockenes Äthanol oder Bu- tanol verwendet.
Der Deserpidinsäuremethylester zeigt im Ultra- violettspektrum in Äthanol die folgenden Banden: 2 = 225 mcs (E <I>=</I> 33000),<B>281</B> - 282 mu. (s = 7510), 289 m,u (E = 6400); Minima: ) = 248 mp. (a = 2000), 288<I>mA</I> (E <I>=</I> 6360).
Im Infrarotspektrum in Nujol zeigt er starke Banden bei 3362, 2942, 2851, 1724, 1466, 1140, 1102, 742; mittlere Banden bei 1378, 1356, 1333, 1317, 1303, 1287, 1275, 1258, 1243, 1225, 1203, 1166,<B>1</B>157, 1053, 1040, 1013, 993, 986, 680; mittlere bis schwache Banden bei 923, 880, 651; schwache Banden bei 959, 900, 850, 837, 805; Schultern bei 3022, 1090 cm-1.
0,33 Gewichtsteil des Deserpidinsäuremethylesters wird über 5 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Handels produkt Alcoa , mit Säure gewaschen; Wirksam keit III), filtriert. Die Fraktion, welche mit 25 Volum- teilen Benzol, das 1,% Methanol enthält, gewonnen wird, ergibt nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen nichtkristallinen Rückstand.
Davon werden 0,03 Gewichtsteil in 1,2 Volumteilen einer 10 o/oigen Essigsäure gelöst und mit 0,05 Volumteil einer ge sättigten Natriumnitratlösung versetzt. Nach mehr tägigem Stehen der Mischung bei Raumtemperatur werden die Kristalle abfiltriert und aus Methanol um kristallisiert. Man erhält Prismen des salpetersauren Salzes des Deserpidinsäuremethylesters vom F.271 bis 276 , das der Formel C22H.,804N2 -HNO3 ent spricht.
Andere Salze, zum Beispiel solche mit Salz säure F. 256 bis 259 , Schwefelsäure F. 270 bis 274 , Phosphorsäure (nichtkristallines, amorphes Pulver), Essigsäure, Weinsäure (nichtkristallines, amorphes Pulver), Zitronensäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure und andern, lassen sich aus dem Deser- pidinsäuremethylester in gleicher Weise gewinnen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin lässt sich zum Beispiel wie folgt erhalten: 500 Gewichtsteile getrocknete, fein gemahlene Wurzeln von Rauwolfia canescens werden zuerst 1 Stunde mit 2000 Volumteilen, dann 45 Minuten mit 1000 Volumteilen und anschliessend 2mal 30 Mi nuten mit je 1000 Volumteilen kochendem Methanol extrahiert und die Auszüge jeweils heiss filtriert.
Man engt die vereinigten Auszüge im Vakuum auf 75 Vo- lumteile zu einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Volumteile Me thanol und 150 Volumteile einer 15 o/oigen Essigsäure zu und extrahiert die Mischung 2mal mit je 100 Vo- lumteilen Hexan. Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Volumteilen 15 o/oiger Essigsäure aus,
vereinigt die Essigsäureauszüge und extrahiert sie 3mal mit je 75 Volumteilen und 1mal mit 50 Volumteilen Äthylenchlorid. Die ersten 3 Auszüge werden ver einigt, mit 60 Volumteilen 2-n. Natriumcarbonat- lösung und 60 Volumteilen destilliertem Wasser ge waschen und der vierte Äthylenchloridauszug mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen.
Man dampft die vereinigten, über Natriumsulfat ge trockneten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zum gleichbleibenden Gewicht ein, löst 1 Gewichtsteil des Rückstandes in 1,5 Volumteilen warmem Methanol und lässt die Lösung 18 Stunden bei 5 stehen. Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, wäscht sie mit kaltem Methanol und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. 2 Gewichtsteile des erhaltenen rotbraunen festen Schaumes werden 2mal mit je 25 Volumteilen Benzol durchgearbeitet und die Mischung wird filtriert.
Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gewichts teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirk samkeit I), welche zuerst 3mal mit je 50 Volumteilen Benzol und dann 6mal mit je 50 Volumteilen einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 9:1 nachgewaschen wird. Die erste Benzol-Aceton-Frak- tion verwendet man zur Extraktion des oben erhalte nen benzolunlöslichen Teils.
Aus dieser zweiten Frak tion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungs mittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prismatische Nadeln von noch schwach unreinem Deserpidin ergibt. 1 Gewichtsteil der so erhaltenen Nadeln in 50 Volumteilen Benzol wird über 20 Vo- lumteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirk samkeit I) filtriert, mit 100 Volumteilen Benzol und 100 Volumteilen 0,1 0/a Methanol enthaltendem Ben zol ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228 bis 232 schmilzt.