DE1136703B - Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern

Info

Publication number
DE1136703B
DE1136703B DEZ7678A DEZ0007678A DE1136703B DE 1136703 B DE1136703 B DE 1136703B DE Z7678 A DEZ7678 A DE Z7678A DE Z0007678 A DEZ0007678 A DE Z0007678A DE 1136703 B DE1136703 B DE 1136703B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
minutes
phenylethylcarbinol
acid
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEZ7678A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Concilio
Mario Portelli
Antonio Tezza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon & C SpA G
Original Assignee
Zambon & C SpA G
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon & C SpA G filed Critical Zambon & C SpA G
Publication of DE1136703B publication Critical patent/DE1136703B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureestern zum Gegenstand.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureester sind solche der Palmitin- oder Stearinsäure, der Palmitoylglykolsäure oder der Stearoylglykolsäure und der Phthal- oder der Zimtsäure.
Klinische Versuche haben ergeben, daß die genannten Ester unschädliche, wirksame choleretische Mittel sind, wobei sich die Phenyl-äthylcarbinolester der Palmitinsäure und der Phthalsäure als besonders wirksam erweisen haben.
In der nachfolgenden Tabelle I ist die zeitliche Veränderlichkeit des Gallenabflusses von vier Patienten angegeben, denen 200 mg Phenyl-äthylcarbinol-palmitinsäureester intraduodenal eingegeben wurden. Die angegebenen Werte bedeuten jeweils den mittleren Gallenabfluß in Kubikzentimeter in Zeitspannen von 15 Minuten. ao
Verfahren zur Herstellung
von choleretisch wirksamen Phenyläthylcarbinol-carbonsäureestern
Anmelder: G.Zambon & C. S.p.A., Vicenza (Italien)
Vertreter: Dr. W. Koch, Hamburg 4, und Dr. R. Glawe, München 22, Liebherrstr. 20
Beanspruchte Priorität: Italien vom 25. November 1958 (Nr. 17 480)
Carlo Concilio, Mario Portelli und Antonio Tezza,
Vicenza (Italien), sind als Erfinder genannt worden
Tabelle I
Patient Nr. 15 Minuten 30 Minuten 45 Minuten 60 Minuten 75 Minuten 90 Minuten 105 Minuten 120 Minuten
1 9 8 5 20 15 8 1 0
2 14 14 24 20 7 9 14 5
3 0,5 0,5 0 0 12 0 3 0
4 4 4 19 10 8 7 6 18
Aus den Angaben der obigen Tabelle ist klar die typische dauerhafte Wirkung des verwendeten Präparates ersichtlich, welche auch noch über 1 Stunde nach der Eingabe des Mittels bemerkbar ist.
Weder bei den Patienten, auf die sich die obige Tabelle bezieht, noch bei weiteren Patienten wurden irgendwelche toxische oder sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen beobachtet.
Auch die anderen erfindungsgemäß erhaltenen Carbonsäureester, und zwar der Stearin-, Zimt-, Stearoylglykol-, Palmitoylglykol- und Phthalsäureester, zeigten in verschiedenem Ausmaß die gleichen gallenabsondernden Eigenschaften mit andauernder Wirksamkeit, wie sie für den Palmitinsäureester angeführt werden.
Der Phenyl-äthylcarbinol-stearinsäureester ruft bei Menschen eine sehr starke Gallenabsonderung, nämlich einen Gallenabfluß von etwa 20 bis 22 ecm3 in 30 Minuten, hervor. Die choleretische Wirkung setzt sehr rasch, etwa 15 Minuten nach der Eingabe des Mittels, ein. Nach 45 Minuten erreicht sie ihren Höhepunkt und bleibt dann während der ersten Stunde nach der Eingabe annähernd konstant.
Der Zimtsäureester bewirkt eine intensive Gallenabsonderung, und es wurden Gallenabflüsse von etwa 10 cm3 in 15 Minuten beobachtet.
Der Phenyl-äthylcarbinol-phthalsäurehalbester ist als Natriumsalz unter den in Betracht gezogenen Estern der einzige wasserlösliche Ester. Zufolge dieser Eigenschaft ist er besonders in jenen therapeutischen Anwendungsfällen wertvoll, in denen die Verwendung eines wasserlöslichen Mittels erwünscht ist. Auch dieses Estersalz ruft eine bedeutende Verstärkung des Gallenabflusses hervor, welcher beim Menschen 40 Minuten nach Eingabe des Mittels von einem Anfangswert von 5 cm3 in 15 Minuten auf 15 cm3 in 15 Minuten steigt.
Die Phenyl-äthylcarbinolester der Stearoylglykolsäure und der Palmitoylglykolsäure ergaben ein analoges Verhalten wie die obenerwähnten Ester.
209 657/289
Bei keinem Patienten, der mit einem der erfindungs-gemäß erhaltenen Phenyl-äthylcarbinolester behandelt wurde, stellten sich irgendwelche toxische oder sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen ein.
Man kann somit sagen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen unschädliche choleretische
Mittel sind, die beim Menschen keine toxische Wirkung auslösen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Ester sind außerdem weit wirksamer als das zu dem gleichen Zweck bisher verwendete Phenyl-äthylcarbinol. Dies ergibt sich aus der nachstehend zum Vergleich wiedergegebenen Tabelle II:
Tabelle II
Zeitliche Veränderlichkeit des Gallenabflusses im Mittel von sieben Patienten, denen auf nüchternen Magen per os die folgenden Dosen verabreicht wurden:
0,70 g Phenyl-äthylcarbinol (1).
2,05 g Phenyl-äthylcarbinol-stearinsäureester (2).
1,96 g Phenyl-äthylcarbinol-palmitinsäureester (3).
1,35 g Phenyl-äthylcarbinol-zimtsäureester (4).
2,40 g Phenyl-äthylcarbinol-stearoylglykolester (5).
2,20 g Phenyl-äthylcarbinol-palmitoylglykolester (6).
1,57 g Phenyl-äthylcarbinol-phthalsäureester-Natriumsalz (7).
Die Dosen der Ester entsprechen 0,70 g reinem Phenyläthylcarbinol.
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte bedeuten jeweils den mittleren Gallenabfluß in Kubikzentimeter während 15 Minuten.
Zeitintervall 1 2 I 3 1,0 cm3
3,0 cm3
10,0 cm3
10,0 cm3
7,5 cm3 		Präparat
4		 5 6 7
30 Minuten
60 Minuten —
90 Minuten
120 Minuten
150 Minuten 		3,8 cm3
7,0 cm3
3,0 cm3
3,8 cm3 		3,0 cm3
11,0 cm3
6,0 cm3
4,0 cm3 		2,0 cm3
8,0 cm3
5,0 cm3
2,0 cm3 		3,0 cm3
4,8 cm3
2,7 cm3
3,0 cm3 		3,2 cm3
6,0 cm3
4,0 cm3
1,8 cm3 		7,5 cm3
7,2 cm3
7,0 cm3
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyl-äthylcarbinol in für die Esterherstellung bekannter Weise mit den Säurehalogeniden der Palmitin- oder Stearin-, der Palmitoyl- oder Stearoylglykol-, der Phthal- oder der Zimtsäure in wasserfreier Lösung und in Gegenwart eines Bindemittels für den entstehenden Halogenwasserstoff umsetzt und den entstandenen Ester durch Eingießen des Reaktionsprodukts in Wasser und bzw. Eis ausfällt. In der Regel setzt man Phenyl-äthylcarbinol mindestens 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 30 bis 50° C unter Rühren in einer wasserfreien Lösung
Die Umsetzung läuft in folgender Gleichung ab:
+ R —CO-Hai
und in Gegenwart eines Neutralisierungsmittels der für die Halogenwasserstoffsäuren mit einem Halogenid der Palmitin-, Stearin-, Palmitoylglykol-, Stearoylglykol-, Phthal- und Zimtsäure um, wonach man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Eis gießt und den erhaltenen Ester abtrennt und kristallisiert. Das Neutralisierungsmittel für die Halogenwasserstoffsäuren kann zweckmäßig auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen, wenn man beispielsweise Pyridin oder Triethylamin verwendet. Als Lösungsmittel kann auch Phenyl-äthylcarbinol in Überschuß verwendet werden.
in welcher R ein Rest folgender Art ist:
— η — C15H31, —η —C17H35, — CH = CH — C6H5, -CH2- OCO- C15H31-,
-CH2-OCO-C17H35-
und
COONa
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,35 Mol Phenyl-äthylcarbinol in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan werden 0,38 Mol Pyridin und sodann 0,35 Mol eines der obengenannten, mit 100 cm3 wasserfreiem Dioxan verdünnten Acylhalogenide gegeben. Nach 1 stündiger Umsetzung bei 30° C wird das Reaktionsprodukt in 350 g Eiswasser bei 0°C gegossen.
Der Rohester wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Das Umkristallisieren wird nötigenfalls so lange wiederholt, bis der erhaltene Ester keine freie organische Säure mehr enthält. Diese Prüfung
wird durch unmittelbare Titrierung in 90%igem Äthanol mit 0,1 η-Natronlauge und Phenolphthalein als Indikator durchgeführt.
Die mittlere Ausbeute, bezogen auf das verwendete Phenyl-äthylcarbinol bzw. auf das angewendete Acylhalogenid, beträgt 70 % der Theorie.
Beispiel 2
Zur Herstellung des Phthalsäureesters geht man wie im Beispiel 1 vor, nur daß das Reaktionsgemisch nach 12stündiger Reaktion bei 50° C in 300 g Eiswasser gegossen und mit 10%iger Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert wird.
Durch Filtrieren werden geringe Mengen Phthalsäure abgetrennt. Die Lösung wird mit drei Anteilen von je 100 cm3 Äthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Der saure Esterrückstand wird in 70 cm3 Methanol gelöst und mit n-NaOH in Methanol bis zum Umschlag mit Phenolphthalein versetzt. Das etwa ausgefallene Salz der Phthalsäure wird auf dem Filter gesammelt. Dann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen karamelartigen Rückstand, bestehend aus dem Natriumsalz des Phenyl-äthylcarbinolphthalats, das nach Digestion in 200 cm3 wasserfreiem Äthyläther kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 31 bis 40% der Theorie, bezogen auf das verwendete Phenyl-äthylcarbinol bzw. auf das Phthalsäurehalogenid.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,385 Mol Phenyl-äthylcarbinol in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan wird mit 0,385 Mol wasserfreiem Pyridin (oder Triäthylamin) und sodann mit 0,35 Mol Palmitoylchlorid, das mit 100 cm3 wasserfreiem Dioxan verdünnt ist, vermischt.
Die Umsetzung wird etwa 1 Stunde lang bei 30° C unter Rühren durchgeführt, wonach das Reaktionsprodukt in 350 g Eiswasser gegossen wird. Man nitriert das Gemisch, wäscht den Filterkuchen mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum und kristallisiert ihn aus wasserfreiem Äthylalkohol, bis man einen Ester erhält, der keine freie Säure mehr enthält. Die Ausbeute beträgt 60 bis 70% der Theorie, bezogen auf das verwendete Palmitoylchlorid.
In der nachfolgenden Tabelle III sind die wesentlichsten Eigenschaften der Phenyl-äthylcarbinolester der allgemeinen Formel
ch;
^ C2H5
O —CO — R
dargestellt.
Tabelle III
TJ Molekular
gewicht		 Schmelz
punkt
0C		 C
berechnet		 /0
gefunden		 H
berechnet		 °/o
gefunden		 Verseifung
Milligramm
KOH
pro Gramm
Ester		 äzahl**)
in°/„
der
Theorie
— n — C15H31 374,586 *) 80,15 80,83 11,3 11,52 146,7 98,0
— η — C17H35 402,638 30 bis 33 80,54 80,6 11,51 11,27 138,1 99,2
-CH = CH-C6H5 266,324 49,5 bis 50,5 81,17 80,91 6,81 6,75 207,3 98,7
-CH2-OCO-C15H31 432,622 20 bis 23 74,95 75,21 10,25 10,47 259,3 100,0
-CH2-OCO-C17H35
~i~s 		460,674 39,5 bis 40,5 75,60 75,56 10,50 9,81 243,5 100,0
COONa 306,287 240 66,65 4,936 182,6 99,7
*) Flüssig bei Raumtemperatur, nff = 1,4725, D21 = 0,935. **) Verseifung mit NaOH in wäßrig-alkoholischem Medium und Titration mit 0,1 n-HCl

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von als Choleretika geeigneten Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyl-äthylcarbinol in für die Esterherstellung bekannter Weise mit den Säurehalogeniden der Palmitin- oder Stearin-, der Palmitoyl- oder Stearoylglykol-, der Phthal- oder der Zimtsäure in wasserfreier Lösung und in Gegenwart eines Bindemittels für den entstehenden Halogenwasserstoff umsetzt und den entstandenen Ester durch Eingießen des Reaktionsproduktes in Wasser und/oder Eis ausfällt.
    © 209 657/289 9.62
DEZ7678A 1958-11-25 1959-11-24 Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern Pending DE1136703B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1136703X 1958-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1136703B true DE1136703B (de) 1962-09-20

Family

ID=11431706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEZ7678A Pending DE1136703B (de) 1958-11-25 1959-11-24 Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1136703B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1292646B (de) * 1966-03-08 1969-04-17 Giulini Gmbh Geb 2-Alkyl-3, 3-diphenylacrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1292646B (de) * 1966-03-08 1969-04-17 Giulini Gmbh Geb 2-Alkyl-3, 3-diphenylacrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1932389B2 (de) Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1136703B (de) Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern
DE858699C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE1294968B (de) Phloroglucinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1132126B (de) Verfahren zur Herstellung von Antimonderivaten
DE1117571B (de) Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª‡-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren Salzen
DE2238304A1 (de) Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2238260C3 (de) Phosphorsäuremonoester von 5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-carvacrol, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel
DE949471C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Yohimbins
AT265243B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure
DE1543602C3 (de) Substituierte Disulfonamide sowie deren Salze mit nichttoxischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE673485C (de) Verfahren zur Darstellung von 1-Ascorbinsaeure
DE2236005C3 (de) Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE603088C (de) Verfahren zur Darstellung eines physiologisch hochwirksamen Umwandlungsproduktes ausultraviolett bestrahltem Vitamin D
AT325789B (de) Verfahren zur herstellung von neuen salzen von gallensäureestern
AT217994B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Polyhydroxyalkoholen
AT221513B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen
AT216524B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten
DE1493933C (de) 2 Furfuryl 3 (naphthyl 1) propionsäure und deren Natriumsalz sowie Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1493912
DE2911296C2 (de) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5- piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
DE1470005A1 (de) Verfahren zur Darstellung von neuen Estern des p-Acetaminophenols
DE1044819B (de) Verfahren zur Herstellung von Reserpoxidinsaeure, ihren Monoestern mit einer freien Hydroxylgruppe und ihren Salzen
DE2012644A1 (en) Beta-pyridylcarbinol esters with circulatory activity
DE1019303B (de) Verfahren zur Herstellung von 9 ª‡-Fluor-4-pregnen-11ª‰, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion-21-tertiaer-butylacetat (9ª‡-Fluorhydrocortison-21-tertiaer-butylacetat)