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Verfahren zur Herstellung von Reserpoxidinsäure, ihren Monoestern
mit einer freien Hydroxylgruppe und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die
Herstellung von Reserpoxidinsäure, ihren Monoestern mit einer freien Hydroxylgruppe
und ihren Salzen.
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Aus Pflanzen der Rauwolfiaarten sind schon viele Alkaloide gewonnenworden
(vgl. z. B. E. Schlittler und Mitarbeiter in der Angewandten Chemie, Bd. 66, 1954,
S. 386 bis 390), deren chemischer Bau in vielen Fällen aufgeklärt werden konnte.
So ist z. B. das Reserpin durch alkalische Hydrolyse zu einer Oxycarbonsäure, der
Reserpsäure, abgebaut worden, welche sich mit veresternden Mitteln in den Reserpsäuremethylester
und dann ins Reserpin zurückführen ließ (vgl. dazu L. Dorfman und Mitarbeiter in
Helvetica Chimica Acta, Bd.37, 1954, S. 59 ff .).
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Aus den genannten Pflanzen wurde neuerdings ein weiteres Alkaloid
mit beruhigender und blutdrucksenkender Wirkung, Reserpoxidin genannt, gewonnen
(vgl. die Anmeldung C 12905 IVb/12 p). Dieses Alkaloid ist neu, so daß über die
zur Aufklärung seines chemischen Aufbaus anzuwendenden Mittel nichts ausgesagt werden
kann.
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Es wurde nun gefunden, daß man unerwarteterweise durch Behandlung
von Reserpoxidin mit bestimmten Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann.
Diese neue Säure wurde »Reserpoxidinsäurecc genannt. Sie besitzt, wie sich aus den
Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe
und kann durch folgende Formel dargestellt werden
in der R den in der Reserpoxidinsäure an die freie ; Hydroxyl- undCarboxylgruppe
gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet. Dem Rest R kommt sehr wahrscheinlich
die Formel C"H2603N, Zu. Es zeigte sich ferner, daß bei dieser Behandlung
zwei Estergruppen, wovon die eine mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und die q andere
mit Methanol verestert ist, verseift werden. Reserpoxidin entspricht demnach der
folgenden Formel:
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Reserpoxidinsäure läßt sich
aus Methanol umkristallisieren und zeigt folgende physikalische Kennzahlen: F. =
245 bis 247°C; Ultraviolettspektrum in Methanol: Maxima bei A, = 224 m#t (a =
36,500); 271 m#t (a = 5,480) ; 296 bis 297 m#t (a = 7,030) ; Minima bei Z
= 245 bis 249 m#t (a = 3,700) ; 281 mp, (a = 4,450).
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Nach dem Verfahren der Erfindung können außer der Reserpoxidinsäure
auch ihre Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe, besonders diejenigen Monoester,
in denen die Carboxylgruppe mit vorzugsweise niedermolekularen Alkanolen, wie Äthanol,
Propanol, Butanol, vor allem aber mit Methanol verestert und die Hydroxylgruppe
frei ist, und deren Salze hergestellt werden.
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Reserpoxidinsäure, Reserpoxidinsäuremonoester mit einer freien Hydroxylgruppe
und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln
mit reserpoxidinähnlicher Wirkung dienen; so lassen sich diese Verbindungen unerwarteterweise
durch Reduktion in Reserpsäure bzw. in deren Monoester überführen. Diese sind bekannt
und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Reserpin und von Estern mit reserpinähnlicher
Wirksamkeit äußerst wertvoll (vgl. z. B. die Patentanmeldung C 12 448 IVb/12 p).
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Das Verfahren zur Herstellung von Reserpoxidinsäure, ihren Monoestern
mit freier Hydroxylgruppe und ihren Salzen besteht darin, daß man Reserpoxidin oder
dessen Salze entweder mit stark alkalisch wirkenden Mitteln zur Reserpoxidinsäure
verseift oder durch Behandeln mit schwächer alkalisch wirkenden Mitteln in die Reserpoxidinsäuremonoester
mit freier Hydroxylgruppe überführt, die sich mit stark alkalisch wirkenden Mitteln
ebenfalls zur Reserpoxidinsäure verseifen lassen. Diese können in bekannter Weise
in die Salze der Reserpoxidinsäure und in ihre Monoester oder die entstandenen Salze
der
Reserpoxidinsäure und ihrer Monoester können in die freien Verbindungen übergeführt
werden.
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Dabei werden entweder beide Estergruppen .gespalten, oder aber es
wird nur die veresterte Hydroxylgruppe des Reserpoxidins verseift. Um diese oder
jene Verseifung zu erreichen, kann man mit verschiedenen alkalischen verseifend
wirkenden Mitteln oder mit den gleichen unter verschiedenen Bedingungen arbeiten,
z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen
oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer. So lassen sich beim Reserpoxidin
durch längeres Erhitzen mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd,
in einem Alkohol, wie Methanol, beide Estergruppen verseifen. Wird es mit demselben
Mittel unter milderen Bedingungen behandelt, z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird
nur die veresterte Oxygruppe verseift. Zur teilweisen Verseifung läßt man jedoch
als alkalisch verseifend wirkendes Mittel besonders ein solches einwirken, das aus
einer versterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, also
durch Alkoholyse in Freihet setzt. Man arbeitet vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen
in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten oder anderen,
die Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin. In wasserfreiem
Methanol entsteht in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylats, wie Natriummethylat
oder Aluminium-tertiärbutylat, Piperidin oder Natriumcarbonat, Reserpoxidinsäuremethylester.
Wird die Alkoholyse in anderen wasserfreien Alkoholen, wie Äthanol oder Butanol,
in Anwesenheit der entsprechenden Alkoholate, wie Natriumäthylat bzw. -butylat,
oder anderen die Alkoholyse bewirkenden Mitteln durchgeführt, so erhält man dabei
durch Umesterung die entsprechenden Reserpoxidinsäureester, wie den Reserpoxidinsäureäthylester
bzw. -butylester. Die Ester lassen sich durch weitere Behandlung mit einem alkalischen
Mittel, z. B. mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds, wie mit einer
methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd in Reserpoxidinsäure überführen.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man Reserpoxidinsäure oder die freien
Reserpoxidinsäuremonoester oder deren Salze. Da die Reserpoxidinsäure neben der
Carboxylgruppe eine basische Gruppe enthält, kann sie sowohl Salze mit Basen als
auch mit Säuren bilden. So ist es möglich, von Reserpoxidinsäure z. B. durch Umsetzung
mit Metallhydroxyden, Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Kalium- oder Natriumsalze,
zu gewinnen. Andererseits lassen sich Reserpoxidinsäure und ihre Ester, beispielsweise
durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den
Salzen können die Reserpoxidinsäure und ihre Ester in freier Form gewonnen werden.
So gewinnt man z. B. aus Reserpoxidinsäurehydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat
die freie Reserpoxidinsäure.
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Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in
Form der genannten Salze verwendet werden.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 Zu 0,2 Gewichtsteilen Reserpoxidin in 5 Volumteilen Methanol
gibt man 0,4 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 Volumteil Wasser, und kocht
die Mischung am Rückflußkühler unter Stickstoff 2 Stunden. Man kühlt die Mischung,
fügt 0,6 Volumteile Eisessig zu, dampft sie im Vakuum zu einem festen Schaum ein
und arbeitet diesen 3mal mit j e 10 Volumteilen Aceton durch. Nach jeder Behandlung
filtriert man die Mischung. Die Filtrate werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne
eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält Reserpoxidinsäure
vom F. = 245 bis 247°C unter Zersetzung. In methanolischer Lösung zeigt die erhaltene
Reserpoxidinsäure ein Ultraviolettabsorptionsspektrum mit den Maxima bei 224 m#t
(s = 36 500), 271 %t (e = 5 480) und 296 bis 297 m#t (e = 7 030) und den Minima
bei 248 bis 249 mp. (E = 3 700) und 281 mp. (s = 4450). Das als Ausgangsstoff verwendete
Reserpoxidin kann auf folgende Weise erhalten werden.
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50 kg getrocknetes, feingemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia vomitoria
werden zuerst 1 Stunde mit 2001, dann 45 Minuten mit 1001 und anschließend 2mal
30 Minuten mit 1001 kochendem Methanol extrahiert und die Extrakte jeweils heiß
filtriert. Man engt die vereinigten Extrakte im Vakuum auf 7,51 zu einer dicken,
sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 7,51 Methanol und 151 einer
150%igen Essigsäure zu und extrahiert die Mischung 2mal mit je 101 Hexan. Die vereinigten
Hexanextrakte zieht man mit 1,51 15°/°iger Essigsäure aus, vereinigt die Essigsäureextrakte
und extrahiert sie 3mal mit je 7,51 und 1mal mit 51 Äthylenchlorid. Die ersten drei
Auszüge werden vereinigt, mit 61 2n-Natriumcarbonatlösung und 61 destilliertem Wasser
gewaschen, und der vierte Äthylenchloridextrakt wird mit den bereits verwendeten
Waschlösungen gewaschen. Man dampft die vereinigten über Natriumsulfat getrockneten
und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zum gleichbleibenden Gewicht
ein, löst 0,1 kg des Rückstandes in 0,151 warmem Methanol und läßt die Lösung bei
50C 18 Stunden stehen. Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle, die zum
großen Teil aus Reserpin bestehen, ab.
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66,5 g dieser Kristalle werden in 0,81 Methylenchlorid gelöst, die
Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt, wobei nach dem Abfiltrieren die Tierkohle
mit 0,21 Methylenchlorid nachgewaschen wird. Dann destilliert man das Methylenchlorid
ab und ersetzt es laufend durch 0,61 Methanol und führt die Destillation so lange
durch, bis das gesamte Methylenchlorid entfernt ist und ein Volumen von ungefähr
0,21 Methanol zurückbleibt. Man läßt die Lösung über Nacht bei - 50C stehen, filtriert
die abgeschiedenen Reserpinkristalle ab und wäscht sie 3mal mit je 25 cm 3 kaltem
Methanol. Die Mutterlaugen und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck
zu einem braunen, festen Rückstand eingedampft.
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101 g dieses Rückstandes löst man in. 200 cm3 Benzol und läßt die
Lösung bei Raumtemperatur über Nacht und dann noch 2 Tage bei 5'C stehen. Man filtriert
die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit kaltem Benzol, wodurch rohes
Rescinnamin erhalten wird. Die Mutterlaugen werden wieder im Vakuum zu einem braunen,
festen Rückstand eingedampft.
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45 g eines die schwach basischen Alkaloide enthaltenden Extraktes
aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia vomitoria, der im wesentlichen von Reserpin und
Rescinnamin befreit ist, wird in 65 cm3 Methanol gelöst und langsam unter Schütteln
mit 20 cm.3 verdünnter Salpetersäure (aus 1 Teil konzentrierter Salpetersäure und
3 Teilen Wasser) versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der
ausgefallene dunkelgelbe, feste Stoff abfiltriert und mit ungefähr 10 cm3 Methanol
gewaschen. Den Rückstand behandelt man bei Raumtemperatur mit 50 cm3 Methanol und
filtriert erneut die Mischung. Man erhält ein hellgelbes Pulver, das unter Zersetzung
bei
243 bis 248°C schmilzt. Dieses Pulver wird mit 100 cm3 warmem
Methanol behandelt, die Lösung gekühlt und filtriert, wodurch man im wesentlichen
das salpetersaure Salz des Reserpoxidins vom F. = 252 bis 257°C erhält. Dieses Salz
wird in einer Mischung aus 50 cm3 Methanol und 50 Cm3 Methylenchlorid aufgeschwemmt,
und dann werden 2,0 cm3 konzentriertes wäßriges Ammoniak zugegeben. Man verdünnt
die Mischung mit 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Methylenchlorid, schüttelt und trennt
die Methylenchloridschicht ab. Die wäßrige Schicht extrahiert man erneut mit 50
cm3 Methylencblorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit 25 cm3 einer
10°/oigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zu einem festen, gelben Schaum eingedampft; die Ausbeute beträgt 14,75 g. Diesen
löst man in 88,5 cm3 Methanol, läßt die Lösung bei Zimmertemperatur 1 Stunde und
über Nacht bei -E- 5°C stehen und filtriert die weißen, nadelähnlichen Kristalle
ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand
in 100 cm3 Benzol aufgenommen und auf eine Säule von 198 g aktiviertem Aluminiumoxyd
(Woelm, Wirksamkeit I) gegossen. Das Auswaschen der Säule erfolgt jeweils mit je
300 Cm3, zuerst 7mal mit Benzol; 3mal mit Benzol, enthaltend 0,10/, Methanol;
8mal mit Benzol, enthaltend 0,20/, Methanol; 3mal mit Benzol, enthaltend 0,6"/,
Methanol; 2mal mit Benzol, enthaltend 1,0 °/o Methanol. Der letzte Benzolauszug,
enthaltend 0,6 % Methanol, und die beiden Benzolauszüge, enthaltend 1,0 °/o Methanol,
werden zur Trockne eingedampft und ergeben einen hellgelben, festen Schaum. Man
löst diesen in 5 cm3 Methanol, verdünnt die Lösung mit ungefähr 3 cm3 Wasser und
erhält farblose Prismen von Reserpoxidin, die unter Zersetzung bei 238 bis 241'C
schmelzen.
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Beispiel 2 Zu 0,19 Gewichtsteilen Reserpoxidin gibt man eine Lösung
von 0,02 Gewichtsteilen Natrium in 10 Volumteilen Methanol, kocht die Mischung 30
Minuten unter Rückfluß, kühlt und verdünnt sie mit 10 Volumteilen Wasser. Dann gibt
man konzentrierte Salzsäure in kleinen Anteilen bis zur stark alkalischen Reaktion
der Lösung zu. Man extrahiert die Lösung mit 20 Volumteilen, dann 2mal mit je 10
Volumteilen Äther, wäscht jeden der Auszüge 2mal mit den gleichen Volumteilen einer
5%igen Natriumchloridlösung und vereinigt die Natriumchloridlösungen mit der bei
der Ätherextraktion sich bildenden wäßrigen Schicht. Diese Lösung macht man mit
konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch, extrahiert sie 3mal mit j e 10 Volumteilen
Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Auszüge über wasserfreiem Kaliumcarbonat
und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält 0,06 Gewichtsteile rohen Reserpoxidinsäuremethylester.
Diese werden in Äthylacetat aufgenommen, das Unlösliche wird abfiltriert, die Lösung
im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Volumteil Methanol gelöst. Zu dieser
Lösung gibt man ungefähr 0,1 Volumteil einer 17°/oigen Salpetersäure, trennt die
ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält das
Reserpoxidinsäuremethylesternitrat in Form von Prismen, F. = 255 bis 257°C unter
Zersetzung.
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In gleicher Weise erhält man mit Natriumäthylat Reserpoxidinsäureäthylester.
Andere Reserpoxidinsäureäthylester werden in gleicher Weise erhalten.