AT155799B

AT155799B - Verfahren zur Darstellung von l-Ascorbinsäure.

Info

Publication number: AT155799B
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1933-10-25
Filing date: 1934-09-26
Publication date: 1939-03-25
Also published as: AT159901B

Description

Verfahren zur Darstellung von l-Ascorbinsäure.

Die physiologisch wichtige l-Aseorbinsäure kann synthetisch aus lixyloson durch Einwirkung von Blausäure und nachträgliche saure Verseifung hergestellt werden (C. 1933, II, 2418, 3718). Sie hat sich mit dem in der Natur aufgefundene C-Vitamin als identisch und auch biologisch als ebenso wirksam erwiesen. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass der erforderliche Ausgangsstoff, das l-Xyloson, nur sehr schwierig und auf kostspieligem Wege zu beschaffen ist. Es wurde nun gefunden, dass man l-Aseorbinsäure auch durch Umlagerung von 2-Keto-l-gulonsäure bzw. deren Salzen, Estern oder Bismethylenäthern (s. österr. Patentschriften Nr. 148602 und 149992) herstellen kann.

Diese Methode erlaubt die wichtige l-Aseorbinsäure auf wesentlich wohlfeilere Art herzustellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 2-Keto-l-gulonsäure, gegebenenfalls nach vorheriger Veresterung, durch Einwirkung von eine Enolisierung bewirkenden alkalischen Mitteln, z. B. anorganische oder organische Basen, in Gegenwart eines Lösungsmittels umlagert und die Basen nach teilweise oder vollständig erfolgter Umwandlung zwecks Freimachung der entstandenen 1-Ascorbinsäure durch Neutralisation mit Säuren oder durch Destillation wieder entfernt.

Dabei ist es zweckmässig, bei Verwendung von 2-Keto-l-gulonsäureestern die Basen in vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln gelöst und in möglichst genau äquimolekularen Mengen anzuwenden.
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stoffe verwendet werden, wobei das Erwärmen bei saurer Reaktion so lange fortgesetzt wird, bis sich die als Zwischenprodukt entstehende 2-Keto-l-gulonsäure umgelagert hat.

Da die l-Ascorbinsäure lange andauerndes Erhitzen schlecht verträgt, empfiehlt es sich, bei der technischen Durchführung der Umlagerung in saurer Lösung die Behandlung nach Umwandlung eines Teils der 2-Keto-l-gulonsäure zu unterbrechen, die entstandene kl-Ascorbinsäure abzutrennen, um sie vor Zersetzung zu schützen und mit der zurückgewonnenen 2-Keto-l-gulonsäure dasselbe Verfahren zu wiederholen.

Zur Durchführung der Umlagerung kommen als alkalische Mittel beispielsweise Alkalihydroxyde, - alkoholate,-earbonate, organische Basen und als Mittel zur Herbeiführung einer sauren Reaktion beispielsweise Mineralsäuren, starke organische Säuren in Betracht.
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gluconsäurelaeton- (Z. Ang. 46 [1933] 399 ; B. 66 [1933] 1054). Es konnte jedoch nicht vorausgesehen werden, dass sich eine analoge Reaktion auch bei der 2-Keto-l-gulonsäure und ihren Derivaten durchführen lässt, da bisher nur der oben genannte Sonderfall bekannt war, aus dem nicht ohne weiteres auf das Verhalten anderer, bisher noch unbekannter Vertreter von 2-Keto-hexonsäuren geschlossen werden konnte.

Insbesondere waren noch gar keine Vertreter dieser Körperklasse bekannt mit einem räumlichen Bau, der die Überführung in l-Ascorbinsäure ermöglicht hätte. Erst die Auffindung eines Verfahrens zur Herstellung der 2-Keto-l-gulonsäure machte ein solches Ausgangsmaterial zugänglich ; es war damit aber über die Möglichkeit einer Umlagerung noch nichts bestimmt, denn es war nicht vorauszusehen, wie sich die neue Säure gegen alkalische und saure Mittel verhalten

würde, insbesondere auch nicht, ob sie als freie Säure oder als Lacton stabil und ob sie überhaupt beständige Ester zu bilden imstande ist.

Die nach vorliegendem Verfahren erhältliche Verbindung stimmt in jeder Beziehung mit natür- licher l-Ascorbinsäure überein, insbesondere kommt ihr die Fähigkeit zu, Skorbut zu verhindern bzw. zu heilen.

Beispiel 1 : 50 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäuremethylester werden in 2000 Raumteilen wasserfreiem Methanol heiss gelöst und nach Vertreibung der Luft durch Stickstoff oder ein anderes indifferentes Gas wird die heisse Lösung von 5. 7 Gewichtsteilen Natrium in ungefähr 200 Raumteilen
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schwach gelbe Fällung. Die Umsetzung ist in wenigen Minuten vollständig. Nun wird mit reiner, eisenfreier Salzsäure angesäuert. Die Lösung soll jetzt auf Kongo sauer reagieren und eine Probe. mit Wasser verdünnt und etwas Stärkelösung versetzt, bei der Titration mit Jodlösung einen Wert ergeben, der auf die ganze Menge umgerechnet ungefähr 40 Gewichtsteilen Ascorbinsäure entspricht
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Das Methanol wird bei schwachem Vakuum abdestilliert, die hinterbleibende Lösung imVakuum zur Trockne gebracht. Zur Trennung von Kochsalz wird der Rückstand mit absolutem Alkohol ausgezogen und die vom Natriumchlorid abfiltrierte Lösung im Vakuum zum Sirup eingedampft, der sehr bald spontan, sonst nach Durchkratzen kristallisiert. Nach längerem Stehen wird mit Aceton verrieben, die l-Ascorbinsäure abgesaugt und mit Aceton naehgewaschen. Aus den Mutterlaugen werden noch erhebliche Mengen durch Eindampfen zum Sirup usw. wie oben gewonnen. Ausbeute insgesamt ungefähr 35 Gewiehtsteile Rohprodukt von rein weisser Farbe. Es ist meist noch wenig kochsalzhaltig und zeigt einen etwas zu tiefen Schmelzpunkt. Zur Reinigung wird es aus wenig Wasser.

Alkohol oder Methanol umkristallisiert, indem man die Lösungen einengt und die langsam abgeschiedenen Kristalle schliesslich mit Aeeton wäscht.

Beispiel 2 : 30 Gewichtsteile Diaceton-2-keto-l-gulonsäurehydrat werden mit 150 Raumteilen
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feuchtet, abgesaugt, mit wenig Alkohol und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 14 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäure, die gegen saure Jodlösung inaktiv sein soll ; andernfalls muss sie nochmals umkristallisiert werden.

Die Mutterlaugen werden im Vakuum zum Sirup eingedampft, mit wenig Ascorbinsäure ge- impft, der entstehende Kristallbrei mit Aceton befeuchtet und abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 3 Gewichtsteile l-Ascorbinsäure.

Die verbleibenden Mutterlaugen geben bei weiterer Aufarbeitung noch geringe Mengen von l-Ascorbinsäure und 2-Keto-l-gulonsäure.

Die erhaltenen 14 Gewiehtsteile 2-Keto-l-gulonsäure werden erneut mit der fünffachen Menge
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so erhält man 2#1 Gewichtsteile l-Ascorbinsäure und 9-5 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäure.

Unter Berücksichtigung der jeweils zurückgewonnenen 2-Keto-l-gulonsäure beträgt die Aus-
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Beispiel 3 : 200 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäuremethylester werden in 2000 Teilen Wasser gelöst, mit ungefähr 200 Gewichtsteilen reinem Calciumcarbonat versetzt und im schwachen Kohlendioxydstrom zwei Stunden auf 800 erhitzt. Das ungelöste Caleiumearbonat wird durch Filtration in einer Kohlendioxydatmosphäre entfernt und aus der Lösung des Calciumsalzes der i'-Aseorbinsäure das Caleium durch genaue Fällung mit wässeriger Oxalsäure niedergeschlagen, wozu ungefähr 100 Gewichtsteile kristallisierte Oxalsäure nötig sind, die in ungefähr 100 Teilen Wasser gelöst werden. Die durch Filtration vom Calciumoxalat befreite Lösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei die rohe l-Ascorbinsäure kristallisiert zurückbleibt.

Sie wird in siedendem wasserfreien Alkohol aufgenommen und die Lösung von Verunreinigungen abfiltriert. Nach dem Einengen der klaren Lösung scheidet sich beim Erkalten die l-Ascorbinsäure rein aus. Die Mutterlauge der ersten Kristallisation gibt noch eine geringere zweite und gegebenenfalls eine dritte Portion. Die Ausbeute beträgt insgesamt 125-135 Gewichtsteile, das sind ungefähr 75-80% der Theorie.

Beispiel 4 : 100 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäuremethylester werden in 1000 Raumteilen wasserfreiem Alkohol gelöst, mit 50 Gewichtsteilen trockenem Triäthylamin versetzt und unter Luftund Kohlendioxydausschluss 30 Minuten auf 800 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 30 Raumteile Eisessig zugegeben und hierauf lauwarm gesättigte alkoholische Bleiacetatlösung, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die gelblichweisse Fällung wird auszentrifugiert, mit Alkohol gewaschen, in Wasser, welches zuvor mit Kohlendioxyd gesättigt wurde, verteilt und durch Einleiten von Schwefelwasserstoff zerlegt, bis alle hellen Teilchen verschwunden sind.

Nach Filtration des Bleisulfids wird

die erhaltene farblose Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei sehr reine -Ascorbinsäure zurückbleibt. Diese wird noch einmal aus Alkohol umkristallisiert. Bei Mitverwendung der hier zunächst anfallenden alkoholischen Mutterlaugen werden 65 Gewichtsteile reine -Ascorbinsäure erhalten, also ungefähr 77% der Theorie.

Beispiel 5 : 100 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäure werden in 500 Raumteilen wasserfreiem Alkohol gelöst, mit 75 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester versetzt und hierauf 1 Gewichtsteil trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Die Mischung wird zunächst bei Zimmertemperatur einige Stunden stehen gelassen, dann drei Stunden auf 600 erwärmt und hierauf im Vakuum vollständig zum Sirup eingedampft, der durch längeres Trocknen im Vakuum von Salzsäure befreit wird. Hierauf wird er in 1000 Teilen mit Stickstoff ausgekochtem Wasser gelöst und nach Zusatz von 150 Gewichtsteilen Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre zwei Stunden auf 800 erhitzt. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne gebracht.

Falls der hinterbleibende Sirup wegen zu hohem Pyridingehalt noch nicht kristallisiert, wird nochmals Wasser zugegeben, dieses wieder im Vakuum abdestilliert und diese Behandlung nochmals wiederholt. Es tritt dann bald Kristallisation ein, besonders beim Impfen mit 1-Ascorbinsäure ; diese wird nach Verdünnung mit wenig wasserfreiem Alkohol abfiltriert und mit der Mutterlauge weiter analog verfahren. Es werden in der Regel ungefähr 20 Gewichtsteile l-Ascorbinsäure gleich rein erhalten. Auch die Reinigung über das Bleisalz wie in Beispiel 4 kann gut angewendet werden, sie gibt dann unmittelbar Ausbeuten von ungefähr 50 Gewichtsteilen. Es können auch die bei der unmittelbaren Kristallisation verbleibenden Mutterlaugen mit Hilfe des Bleisalzes weiter verwertet werden.

Beispiel 6 : 100 Gewichtsteile 2-Keto-l-gulonsäure werden in 500 Teilen Wasser in einer Kohlendioxydatmosphäre zwei Stunden lang auf 1000 erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zum Sirup eingedampft und dieser mit etwas 2-Keto-l-gulonsäure geimpft, wobei er rasch kristallisiert.

Die Kristalle werden abgenutscht und mit etwas Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird im Vakuum zum Sirup eingedampft, dieser mit etwas l-Ascorbinsäure geimpft, kristallisieren gelassen, die Kristalle abgenutscht und mit etwas Aceton gewaschen. Diese Arbeitsweise wird mit der verbleibenden Mutterlauge nochmals wiederholt. Aus den letzten Mutterlaugen kann, wie in Beispiel 4 beschrieben, noch wenig l-Ascorbinsäure über das Bleisalz gewonnen werden. Insgesamt werden unmittelbar durchschnittlich 82. 5 Gewichtsteile reine 2-Keto-l-gulonsäure zurückerhalten und ungefähr acht Gewichts-
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säure beträgt die Ausbeute an reiner l-Ascorbinsäure ungefähr 50% der Theorie.

An Stelle der in den Beispielen angeführten Derivate der 2- Keto-l-gulonsäure können auch deren Salze bzw. deren Methylenäther mit gleichem Erfolg angewendet werden.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von -Ascorbinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Keto- i !-gulonsäure, gegebenenfalls nach vorheriger Veresterung, durch Einwirkung von eine Enolisierung bewirkenden alkalischen Mitteln in Gegenwart eines Lösungsmittels umlagert und die Basen nach teilweise oder vollständig erfolgter Umwandlung zwecks Freimachung der entstandenen l-ascorbin säure durch Neutralisation mit Säuren oder durch Destillation wieder entfernt.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ketol-gulonsäure durch Erwärmen in wässeriger Lösung bei saurer Reaktion umlagert.

3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze, Ester oder Bismethylenäther der 2-Keto-l-gulonsäure in wässeriger Lösung so lange bei saurer Reaktion erwärmt, bis sich die als Zwischenprodukt entstehende 2-Keto-l-gulonsäure umgelagert hat.