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Verfahren zur Herstellung von Reserpsäureestern mit einer freien Hydroxylgruppe
und von Reserpsäure sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Gegenstand
der Erfindung ist die Herstellung von Reserpsäureestern mit einer freien Hydroxylgruppe
und von Reserpsäure sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Es ist durch Untersuchungen bekanntgeworden, daß sich aus Rauwolfia
serpentina Benth. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen läßt,
das Reserpin genannt wurde (Experientia, Bd. 8, 1952, S. 338). Reserpin zeigt auch
eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und besitzt daher eine große therapeutische
Bedeutung. Es läßt sich aus Pflanzenmaterial der Rauwolfiaarten, z. B. nach dem
im Beispiel 1 angegebenen Verfahren, gewinnen. Der chemische Aufbau des Reserpins
ist bis jetzt nicht bekannt.
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Es wurde nun gefunden, daß man unerwarteterweise durch Verseifung
von Reserpin mit starken alkalisch wirkenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure
gelangt. Sie soll den Namen Reserpsäure tragen. Reserpsäure besitzt, wie sich durch
Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe
und kann durch die Formel
wiedergegeben werden, in der .#,Res« den in der Reserpsäure an die freie Hydroxyl-
und Carboxy lgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet.
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Die Reserpsäure besitzt folgende physikalische Kennzahlen: F. = 239
bis 2450 C; Ultraviolettspektrum in Äthanol: Maxima bei )L = 224 m#L (s = 31,000)
; 270 m#L (e = 5,040) ; 249 m#t (e = 6,520) ; Minima bei A = 250 mp, (s = 3,440)
; 280 m#L (8 = 4,210) , Infrarotspektrum in Paraffinöl, bekannt unter der Handelsbezeichnung
»Nujol<, : Absorptionsbanden bei 3520-3480 (Schulter), 3240 (breite Bande), 2900,
2850 (breite Bande), 1625, 1605-1585 (breite Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378,
1365, 1317, 1280, 1242, 1221 (flach), 1201, 1163, 1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950,
905, 804, 750, 720 cm-'.
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Die Formel ist C22HZSO5N2, die Analyse ergibt folgende Werte: C =
65,66; H = 7,33; N = 6,98 °,./o.
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Die Erfindung betrifft außer der Herstellung von Reserpsäure auch
die ihrer Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe, deren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen, besonders derjenigen Ester, in denen die Carboxylgruppe mit
Alkanolen, vorzugsweise niedermolekularen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allem
aber Methanol, verestert und die Hydroxylgruppe frei ist.
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Reserpsäure, Reserpsäureester mit einer freien Hydroxylgruppe, deren
Salzen sowie die quaternären Ammoniumverbindungen sind neu und können als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Heilmitteln mit reserpinähnlicher Wirkung dienen. Das Verfahren
zur Herstellung von Reserpsäureestern mit einer freien Hydroxylgruppe und von Reserpsäure
sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen besteht darin, daß man Reserpin
oder dessen Salze entweder mit einem starken alkalisch wirkenden Mittel zu Reserpsäure
verseift oder durch Behandeln mit einem schwächer alkalisch wirkenden Mittel in
einen Reserpsäuremonoester mit freier Hydroxylgruppe überführt, der dann mit einem
stärker alkalisch wirkenden Mittel ebenfalls zur Reserpsäure verseift werden kann,
und daß man gegebenenfalls die entstandene Reserpsäure oder den Reserpsäuremonoester
in an sich bekannter `'eise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen
oder die Salze der Reserpsäure oder der Reserpsäuremonoester in die freie Reserpsäure
bzw. die freien Reserpsäuremonoester überführt.
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Dabei werden entweder beide Estergruppen abgespalten, oder aber es
wird aus dem Reserpin nur die veresterte Hydroxylgruppe verseift. Um diesen oder
jenen Zweck zu erreichen, kann man mit verschiedenen alkalischen, verseifend wirkenden
Mitteln oder mit den gleichen unter verschiedenen Bedingungen arbeiten, z. B. in
Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder
während einer
kürzeren oder längeren Zeitdauer. So lassen sich durch
längeres Erhitzen des Reserpins mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd,
in einem Alkohol, wie Methanol, beide Estergruppen verseifen. Wird mit demselben
Mittel unter milderen Bedingungen behandelt, z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird
nur die veresterte Oxygruppe verseift. Zur teilweisen Verseifung läßt man jedoch
als alkalisches, verseifend wirkendes Mittel besonders ein solches einwirken, das
aus einer veresterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters,
also durch Alkoholyse, in Freiheit setzt, wobei je nach den angewandten Bedingungen
eine Umsetzung der Carbomethoxygruppe erfolgt. So arbeitet man vorzugsweise in wasserfreien
Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten
oder anderen, die Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin.
In absolutem Methanol in Anwesenheit z. B. eines Alkalimetallmethylats, wie von
Natriummethylat oder Aluminium-tertiär-butvlat, Piperidin oder Natriumcarbonat,
entsteht Reserpsäuremethylester. Wird die Alkoholyse in anderen absoluten Alkoholen,
wie Äthanol oder Butanol, in Anwesenheit z. B. der entsprechenden Alkoholate, z.
B. von Natriumäthylat bzw. -butylat, oder anderen Alkoholyse bewirkenden Mitteln
durchgeführt, so erhält man dabei durch Umesterung die entsprechenden Reserpsäureester,
wie den Reserpsäureäthylester bzw. -butylester. Die durch teilweise Verseifung erhaltenen
Ester lassen sich durch weitere Behandlung mit einem alkalischen Mittel, z. B. mit
einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds, wie mit einer methanolischen Lösung
von Kaliumhydroxyd in Reserpsäure überführen.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpsäure oder die Reserpsäuremonoester
in freier Form oder als Salze. Da die Reserpsäure neben der Carboxylgruppe eine
basische Gruppe besitzt, kann sie sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden.
So ist es möglich, von Reserpsäure, z. B. durch Umsetzung mit Metallhydroxyden,
Metallsalzen, z. B. Alkalimetallsalze zu gewinnen. Andererseits lassen sich die
Reserpsäure und der Reserpsäuremonoester beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen
oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
in die Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen kann die Reserpsäure oder der
Reserpsäuremonoester in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z. B. aus Reserpsäurehydrochlorid
durch Umsetzung mit Silbercarbonat die freie Reserpsäure. Die Reserpsäure und deren
Monoester können durch Behandlung mit quaternisierenden Mitteln in ihre quaternären
Ammoniumsalze übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern
niedermolekularer Alkanole, z. B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder den Alkylestern
organischer Sulfonsäuren, wie der Toluolsulfonsäure.
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Bei der oben beschriebenen Umsetzung können die Ausgangsstoffe auch
in der Form der genannten Salze verwendet werden. An Stelle von Reserpin kann auch
ein reserpinhaltiges Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial von Rauwolfiaarten,
wie von Rauwolfia serpentina Benth., als Ausgangsstoff dienen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 1 Gewichtsteil Reserpin wird mit 40 Volumteilen 1 n-methanolischer
Kalilauge in Stickstoffatmosphäre 1 bis 11;`2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann
kühlt man die Lösung, stellt sie mit 6 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2
ein, filtriert das entstandene Kaliumchlorid ab und dampft das Filtrat beinahe zur
Trockne ein. Der Rückstand wird zweimal mit 25 Volumteilen Äther angerührt und dann
teilweise in 25 Volumteilen Methanol gelöst. Man dampft die Lösung beinahe zur Trockne
ein, zieht den Rückstand erneut zweimal mit 25 Volumteilen Äther aus, löst ihn dann
in 50 Volumteilen Methanol, stellt den pH-Wert durch Zugabe von 1 n-methanolischer
Kalilauge auf ungefähr 6 ein und dampft die Lösung beinahe zur Trockne ein. Nach
der Zugabe von 50 Volumteilen Chloroform löst sich der größte Teil des Rückstandes.
Man filtriert die Lösung vom entstandenen Kaliumchlorid ab und dampft den Chloroformextrakt
ein. Der Rückstand ist rohe Reserpsäure, welche durch Zusatz von Methanol nach dem
Erwärmen auf dem Wasserbad kristallisiert. Zur Vervollständigung der Kristallisation
wird tropfenweise Äther zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äther
gewaschen. Die als Hydrochlorid erhaltene Reserpsäure schmilzt bei 255 bis 258°
C und hat die Formel C"H,O"N$ . HCl. Das Hydrochlorid ist sehr gut löslich in Wasser,
beinahe unlöslich in trockenem Chloroform und mäßig löslich in einem Gemisch aus
Chloroform und Methanol; [a]ö = -75°C (1011, in Wasser) und [ajD = -80 ±
3°C (in Chloroform). Die Analyse ergibt folgende Werte: C = 59,59; H = 7,06; N =
6,2; Cl = 8,12; O = 19,03°/a (als Differenz).
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Im Infrarotspektrum zeigt das in einem Kohlenwasserstoff, bekannt
unter der Handelsbezeichnung »Nujol<<, aufgeschlämmte feste Reserpsäurehydrochlorid
die folgenden Absorptionsbanden: 3450 (breite Bande), 3225, 2915 (breite Bande),
2850-2880 (flache Bande), 2585 (breite Bande), 1685, 1630, 1605, 1578, 1511, 1482,
1465, 1450, 1405, 1370, 1350, 1335, 1310, 1290, 1265, 1250, 1230, 1205, 1160, 1145,
1090, 1075, 1055, 1020, 980, 950, 900, 870, 840, 820, 780, 755, 712, 675 und 625
cm-'.
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In Äthanol zeigt Reserpsäurehydrochlorid ein Ultraviolettabsorptionsspektrum
mit den Maxima bei 222 m#t (E = 33,330), 268 %t (e = 5150), 294 mp. (e = 6776) und
den Minima bei 248 m#t (a = 2942) und 278 m#t (e = 4146).
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Das Reserpsäurehydrochlorid kann auf folgende Weise in die freie Säure
übergeführt werden.
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0,1 Gewichtsteil Hydrochlorid wird in 10 Volumteilen Methanol gelöst
und 10 Minuten mit 0,125 Gewichtsteilen gepulvertem Silbercarbonat verrührt. Man
trennt den Überschuß an Silbercarbonat und das gebildete Silberchlorid durch Filtrieren
ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Die entstandene schwachgelbe Reserpsäure
gibt nach dem Umkristallisieren aus 1 bis 2 Volumteilen Methanol beinahe farblose
Kristalle vom F. = 239 bis 245° C. Die Analyse ergibt folgende Werte: C = 65,66;
H = 7,35; N - 6,89;O = 20,03°/0 (als Differenz).
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Reserpsäure enthält sowohl eine Hydroxyl- als auch eine Carboxylgruppe.
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In Äthanol zeigt die freie Reserpsäure im Ultraviolettabsorptionsspektrum
Maxima bei 224 %t (e = 31,000), 270 %t (e = 5,040), 294 m#t (E = 6,520) und Minima
bei 250 m#L (E = 3,440) und 280 m#t (s = 4,210).
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Die freie, in einem Kohlenwasserstoff (»Nujol#") aufgeschlämmte Reserpsäure
zeigt ferner folgende Absorptionsbanden im Infrarotteil des Spektrums: 3520-3480
(Schulter), 3240 (breite Bande), 2900, 2850 (breite Bande), 1625, 1605-1585 (breite
Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280, 1242, 1221 (flache Bande),
1201, 1163, 1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950, 905, 829, 804, 750, 720 cm--1.
Zur
C berführung der Reserpsäure in ihr Hydrochlorid kann man folgendermaßen verfahren.
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0,1 Gewichtsteil Reserpsäure wird in 5 Volumteilen Methanol aufgeschlämmt
und der p.-Wert mit wenigen Tropfen 6n-Salzsäure auf 3 bis 4 eingestellt. Man engt
dann die entstandene Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, wobei sich weiße
Kristalle bilden, und filtriert nach einigem Stehen das entstandene Reserpsäurehydrochlorid
ab. Es schmilzt bei 257 bis 260° C. Aus der Mutterlauge kristallisiert beim Stehen
noch mehr Hydrochlorid aus.
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Die freie Säure kann beispielsweise wie folgt in Metallsalze, z. B.
Alkalisalze, übergeführt werden.
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Man mischt 0,1 Gewichtsteil Reserpsäure mit 0,25 Volumteilen 1 n-methanolischer
Kalilauge, filtriert dann die erhaltene Lösung, wäscht den Rückstand mit 1 Volumteil
Methanol und gibt zum Filtrat 25 Volumteile Äther, worauf das Kaliumreserpat als
weißes Pulver ausfällt. Das abfiltrierte Salz wird einmal mit 5 Volumteilen Äther
gewaschen und dann getrocknet. Es beginnt bei etwas über 200° C zu verkohlen, ist
schwarz bei 250° C und schmilzt bei 270 bis 300° C.
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Erdalkalimetallsalze, wie das Barium und Calciumsalz, stellt man auf
ähnliche Weise mit den entsprechenden Erdalkalibasen her.
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Das im vorliegenden Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Reserpin
kann folgendermaßen erhalten werden. Für dessen Herstellung wird im Rahmen der Erfindung
jedoch Schutz nicht begehrt.
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7000 Gewichtsteile gepulverte Wurzelrinde von Rauwolfia Reserpina
Benth. werden mit 35000 V olumteilen Methanol ausgezogen. Nach dem Eindampfen des
Methanolextraktes erhält man 1050 Volumteile eines stark gefärbten Pulvers. Dieses
wird wiederholt mit Wasser, dann fünfmal mit 1500 Volumteilen 10°/oiger wäßriger
Essigsäure behandelt und der ölige, nicht gelöste Anteil durch Zentrifugieren abgetrennt.
Die erhaltene braune essigsaure Lösung wird hierauf entweder bei tiefer Temperatur
eingedickt oder mit der Hälfte ihres Volumens Wasser verdünnt und besitzt dann einen
pH-Wert von ungefähr 3,9. Diese Lösung extrahiert man drei- bis viermal mit insgesamt
3400 bis 4000 Volumteilen Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformextrakte einmal
mit Kaliumcarbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und
dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Die 70 bis 80 Gewichtsteile des erhaltenen
grünbraungefärbten Pulvers werden in Benzol gelöst, auf eine Säule von 1000 bis
1200 Gewichtsteilen neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brockmann) gegossen
und das Chromatogramm mit Benzol entwickelt. Zuerst erhält man eine kleine Menge
eines gelben Öls, dann 0,9 Gewichtsteile einer physiologisch unwirksamen kristallinen
Verbindung vom F. = 238 bis 239°C, und dann folgen die sedativ wirksamen Bestandteile.
Sobald der Hauptanteil der wirksamen Bestandteile ausgewaschen ist, wäscht man die
Säule mit einer Mischung aus 2 Volumteilen Benzol und 1 Volumteil Aceton, wodurch
der Rest des sedativen Wirkstoffes und ein physiologisch unwirksamer Anteil, der
bei 141 bis 143° C schmilzt, herausgelöst werden. Man dampft die Fraktionen, welche
die sedativen Wirkstoffe enthalten, zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand
aus heißem Aceton und danach aus einer Mischung aus Chloroform-Äther um und erhält
6,5 bis 7 Gewichtsteile Reserpin als beinahe farblose Kristalle; F. = 262 bis 263°
C unter Zersetzung; [a]D = -117°C (in Chloroform).
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Beispiel 2 Eine Mischung aus 34,8 Gewichtsteilen Reserpin, 0,3 Gewichtsteilen
Natriumhydrogensulfit und 1,392 Volumteilen 1 n-methanolischer Kalilauge werden
unter Stickstoff 11/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die schwachbernsteinfarbene
Lösung wird mit 255 Volumteilen 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht
und das entstandene Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat dampft man auf dem Wasserbad
bei einer Temperatur von 45 bis 50° C im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre zu einer
halbfesten Paste ein, extrahiert diese zweimal mit 750 Volumteilen frisch destilliertem
Äther, löst dann den Rückstand teilweise in 750 Volumteilen Methanol und dampft
die Lösung erneut im Vakuum zu einer Paste ein. Diese extrahiert man dreimal mit
750 Volumteilen und zweimal mit 150 Volumteilen Äther, verrührt den Rückstand mit
750 Volumteilen einer ?Mischung aus 6 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol und
stellt den pH-Wert mit 1 n-methanolischer Kalilauge auf 5 bis 6 ein. Die entstandene
Lösung wird vom Kaliumchlorid befreit und im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad
bei 50° C zur Trockne eingedampft. Dann verrührt man den Rückstand erneut mit 750
Volumteilen der obengenannten Chloroform-Methanol-Mischung, filtriert die Lösung
von den festen Anteilen ab und wäscht diese zweimal mit 175 Volumteilen der gleichen
Lösungsmittelmischung. Die zurückbleibende freie Reserpsäure wird getrocknet. Das
Filtrat dampft man zu einem bräunlichen viskosen Rückstand ein, welcher durch Zufügen
von 5 bis 10 Volumteilen Methanol unter schwachem Erwärmen kristallisiert. Durch
Zugabe von 250 V olumteilen Äther erhält man einen weiteren Anteil Kristalle, welche
abgetrennt und gewaschen werden. Man schlämmt 0,5 Gewichtsteile dieser Kristalle
in 10 Volumteilen Methanol auf und filtriert die erhaltene freie, weiße Reserpsäure
ab. Beim weiteren Einengen des Filtrates erhält man schwachgelbe Kristalle von Reserpsäurehydrochlorid.
Beispiel 3 Man kocht 1 Gewichtsteil Reserpin 2 Stunden mit 20 Volumteilen absolutem
Methanol, 0,5 Gewichtsteilen Kalilauge und einer Spur Natriumbisulfit in Stickstoffatmosphäre.
Dabei bildet sich eine gelbbraune Lösung, die mit konzentrierter Salzsäure auf den
PH-Wert 2 eingestellt wird. Man filtriert die Lösung vom ausgefallenen Kaliumchlorid
ab, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, mischt den Rückstand
mit Wasser und filtriert nach kurzer Zeit die auskristallisierte Trimethoxybenzoesäure
ab. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester
extrahiert, dann im Vakuum eingeengt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei 0,6
Gewichtsteile Reserpsäurehydrochlorid auskristallisieren. Der Essigesterextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
sofort kristallisierte Rückstand besteht aus 0,38 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester,
der nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 240,5 bis 241,5° C unter Zersetzung
schmilzt. Beispiel 4 0,3 Gewichtsteile Reserpin werden mit 4 Volumteilen einer normalen
Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol überschichtet und dann unter Rückfluß gekocht.
Sobald das gesamte Reserpin gelöst ist, ungefähr nach 1/4 Stunde, gibt man 15 Volumteile
Wasser und 0,25 Gewichtsteile Ammoniumchlorid zu und destilliert das Methanol unter
vermindertem Druck ab. Aus dem wäßrigen Rückstand kristallisiert der Reserpsäuremethylester
aus.
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Beispiel 5 Zu 50 Volumteilen wasserfreiem Methanol gibt man 0,1 Gewichtsteil
metallisches Natrium und fügt nach
Beendigung der einsetzenden Reaktion
1 Gewichtsteil Reserpin zu. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht,
wobei sich die festen Anteile lösen. Man dampft dann die Lösung bei 40 bis 50° C
im Vakuum auf ungefähr 15 Volumteile ein, gibt 50 Volumteile Wasser zu, stellt die
Lösung mit 10°/oiger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5 ein, extrahiert
sie dreimal mit je 50 Volumteilen Äther, macht die wäßrige Schicht mit konzentriertem
Ammoniak alkalisch und nimmt den Niederschlag in Chloroform auf. Man wäscht die
Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der entstandene Reserpsäuremethylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 236 bis 238" C.
Beispiel 6 Verwendet man bei dem im Beispiel s beschriebenen Verfahren an Stelle
des trockenen Methanols trockenes Äthanol, so erhält man den Reserpsäureäthylester;
F. = 220 bis 225' C. Beispiel 7 Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 5
und verwendet trockenes Butanol an Stelle des Methanols, so erhält man den Reserpsäurebutylester,
der unter Zersetzung bei 200° C schmilzt; ä]D = -100° C (in Chloroform). Beispiel
8 Eine Aufschlämmung von 1 Gewichtsteil Reserpin in 50 Volumteilen absolutem Methanol,
das 6 Tropfen getrocknetes Piperidin enthält, wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht,
dann die Lösung abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf 15 Volumteile eingedickt,
mit 50 VolumteilenWasser verdünnt undmit5°%oigerSchwefelsäure auf einen pH-Wert
von 4,5 bis 5 eingestellt. Man extrahiert die Lösung mit Äther, macht die wäßrige
Schicht mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert sie mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert nach dem Zusatz von wenig Methanol
und besteht aus Reserpsäuremethylester. Beispiel 9 Man kocht eine Aufschlämmung
von 1 Gewichtsteil Reserpin und 0,1 Gewichtsteil Aluminium -tertiär - butylat in
50 Volumteilen absolutem Methanol 12 Stunden unter Rückfluß, kühlt und filtriert
die Lösung. Das Filtrat wird auf 15 Volumteile eingedickt, mit 50 V olumteilen Wasser
verdünnt, mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5 gebracht und mit Äther
extrahiert. Man macht den wäßrigen Teil mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch
und extrahiert ihn mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man, bis er neutral reagiert,
trocknet und engt ihn ein. Auf Zugabe von wenig Methanol kristallisiert der Reserpsäuremethylester
aus.
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Beispiel 10 Eine Aufschlämmung von 1 Gewichtsteil Reserpin und 0,1
Gewichtsteil Natriumcarbonat und 50 Volumteilen absolutem Methanol wird 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Man engt das Filtrat auf 15
Volumteile ein, verdünnt es mit 50 Volumteilen Wasser, stellt den pH-Wert mit 2°/oigerSchwefelsäure
auf 4,5 bis 5 ein, extrahiert es mit Äther, macht die wäßrige Schicht mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert sie erneut mit Chloroform. Der Chloroformextrakt
wird bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Zufügen
von wenig Methanol kristallisiert der Reserpsäuremethvlester aus.
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Die nach den Beispielen 3 bis 10 erhaltenen Reserpsäurealkylester
oder deren Salze können nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren
in die freie Reserpsäure oder deren Salze übergeführt werden.
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Quaternäre Ammoniumderivate der Reserpsäure werden durch Behandeln
der Reserpsäure mit reaktionsfähigen Estern von niedermolekularen Alkanolen, z.
B. mit Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, in folgender Weise erhalten.
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0,5 Gewichtsteile Reserpsäuremethylester werden in einer Lösung von
5 Volumteilen Methyljodid in 20 Volumteilen Aceton gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die erhaltene Mischung wird zur Trockne eingedampft, Aceton zugegeben
und wieder verdampft und das entstandene gelbe Pulver mit Aceton gewaschen. Das
erhaltene Reserpsäuremethylestermethjodid ist schwach hygroskopisch und schmilzt
bei 205 bis 215° C unter Zersetzung.