DE1468554C - 20 beta tert Amino 3 alpha hydroxy (bzw acyloxy) 5 beta pregnane bzw de ren Salze sowie Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

20 beta tert Amino 3 alpha hydroxy (bzw acyloxy) 5 beta pregnane bzw de ren Salze sowie Verfahren zu ihrer Her stellung

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DE1468554C
DE1468554C DE1468554C DE 1468554 C DE1468554 C DE 1468554C DE 1468554 C DE1468554 C DE 1468554C
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Daniel Dr Montrouge Seine Nedelec Lucien Dr Clichy sous Bois Seine et Oise Perronnet Jacques Paris Bertin, (Frankreich)
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2O/i-tert.-Amino - 3a - hydroxy - (bzw. - acyloxy) -5ß- pregnane der allgemeinen Formel I
CH1
worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 20/i-tert.-Amino-3«-hydroxy-(bzw. -acyloxy)-5/?-pregnane (sowie ihrer Salze mit einer therapeutisch verträglichen Säure), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 3«-Hydroxy-20-oxo-5/f-pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' den Methylrest oder den Benzylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/?-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest darstellt, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3a-Hydroxy-20/i-N,N-dimethylamino-5//-pregnan gegebenenfalls durch Einwirkung eines Acylierungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
Eine beträchtliche Anzahl von Aminosteroiden ist in der chemischen Literatur beschrieben. Der größte Teil dieser Verbindungen ist jedoch vom physiologischen Standpunkt aus kaum von Interesse.
Kürzlich wurden in der USA.-Patentschrift 3 036 097 die quaternären Ammoniumsalze von 3/i-Hydroxy-20/?-dimethylamino-allopregnanals Hypotensoren und Muskelrelaxantien mit ganglioplegischer Wirkung beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen verläuft über das entsprechende tertiäre Amin, das seinerzeit von V. C e r η y und F. S ο r m, Coll. Czech. Chem. Commun, 22, 76 (1957), beschrieben wurde, für das sich jedoch keinerlei Angabe der physiologischen Wirkung in der genannten USA.-Patentschrift findet. Es hat sich herausgestellt, daß dieses tertiäre Amin nur eine schwache Wirkung hat.
Es wurde nun gefunden, daß ein Isomeres dieser letzten Verbindung, das der normalen Pregnanreihe angehört, das 3a - Hydroxy - 20/ί - dimethylamino-5/^-pregnan, sowie dessen 3-Acylate eine sehr interessante biologische Aktivität haben. Insbesondere besitzen diese Verbindungen eine bemerkenswerte vasodilatatorische Wirkung, und sie zeigen auch eine intensive coronardilatatorische und spasmolytische Wirkung.
Das zeigen die nachfolgend angegebenen Ergebnisse der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologischen Versuche:
I. Wirkung auf die Koronardurchblutung
Die Wirkung der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen auf die Koronardurchblutung wird gezeigt am isolierten Kaninchenherzen, das vorher durch ein Bariumsalz vergiftet worden war, wobei eine Technik nach Langendorff (Arch, 'gesam. Physiol., 1895, 61, 291) angewandt wurde.
Bei diesem Versuch wurde systematisch die Grenzkonzentration der Verbindungen gesucht, die die Koronardurchblutung deutlich erhöht. In der nachfolgenden Tabelle sind die mit den zu untersuchenden Stoffen erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu den mit Nitroglycerin und Papaverin unter den gleichen experimentellen Bedingungen erzielten angegeben.
Es wurden auch Versuche mit einer höheren als der wirksamen Grenzdosis dieser Verbindungen durchgeführt, um eine eventuelle Erhöhung der Wirkungsdauer oder der Wirkungsintensität des Medikaments festzustellen.
Wirksame Grenz Erhöhung der Wirkungsdauer Wirkungen < auf die
konzentration Koronardurch in Minuten Frequenz
in μg/cm;J Per blutung in % luf die — 15
Untersuchter Stoff fusionsflüssigkeit der ursprüng ventrikulären
lichen Durch Kontraktionen + 15
blutung 13
1 (Locke-Serum 0
+ BaCl2) >20 auf die
Nitroglycerin ... .... 1 57 Amplitude 0
10 bis 15 + 15
Papaverin 0,001 60 (kurzzeitig)
3a-Hydroxy-20/(-dimethylamino- 10 bis 20 -30 0
5//-pregnan .. .... 0,01 10 bis 70 0
Ver
10 bis 40 6 bis 13 minderung 0
0,01 15 bis 20 leichte Ver
3«-Dimethylaminoacetoxy- 0,1 minderung
20/f-dimethylamino-5/*-pregnan 4 bis 5 15
1 30 leichte
Erhöhung
leichte
Erhöhung
20 keine Ver
minderung
Die wirksame Grenzkonzentration beträgt für das 3« - Hydroxy - 20/ί - dimethylamine - 5ß - pregnan etwa 0,001 |ig/cm3 und für das 3a-Dimethylaminoacetoxy-20//-dimethylamino-5//-pregnan etwa 0,1 bis 1 Kg/cm3.
II. Spasmolytische Aktivität
Wirkung auf den isolierten
Meerschweincheddarm
Es wurde die spasmolytische Wirkung von 3«-Hydroxy - 20/i - dimethylamino -5(i- pregnan und seines Su-Dimethylaminoacetats nach dem klassischen Verfahren von Magnus gegenüber drei Kontraktionsmitteln, Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin, untersucht und mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids verglichen. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, besitzt das 3«-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5ß-pregnan und sein Sa-Dimethylaminoacetat eine deutlich antagonistische Wirkung gegenüber den drei Kontraktionsmitteln, und das bei Konzentrationen, die deutlich niedriger liegen als diejenigen des Papaverinhydrochlorids.
Spasmolytische Eigenschaften von 3«-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5/i-pregnan und seinem 3a-Dimethylamino-
acetat im Vergleich zu Papaverin:.
Konzentrationen, ausgedrückt in y/cm3 Lösung der untersuchten Verbindung, Meerschweinchendarm + BaCl2 Verhinderung Meerschweinchendarm + Acetyl
cholin		 Verhinderung Meerschweinchendarm + Histamin Verhinderung
die die Dekontraktion des kontrahierten Organs hervorrufen bzw. die Wirkung einer neuen Dosis Dekontraktion 30 Dekontraktion 20 Dekontraktion 15
des Kontraktionsmittels verhindern 20 15 10 bis 15
Untersuchte Verbindung 2 5 5
2 5 5
Papaverinhydrochlorid .. 10 5 5
3a-Hydroxy-20/^-dimethyl- 10 5 5
amino-5^-pregnan .....
3a-Dimethylaminoacetoxy-
20ß-dimethylamino-
5/^-pregnan
III. Wirkung auf die periphere Zirkulation
Die gefäßerweiternde Wirkung von 3«-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5ß-pregnan und 3<x-Dimethylaminoacetoxy-20/i-dimetnylamino-5ß-pregnan wurde in situ an der isolierten Kaninchenpfote nach einer von B i η e t und B u r s t e i η (Presse medicale, 1949, S. 445) beschriebenen Methode untersucht.
Die untersuchten Verbindungen wurden entweder in physiologischem Serum oder in Acetyl-methylamin (zu 92%) oder in destilliertem Wasser unter Verwendung eines Phosphatpuffers gelöst; sie wurden intravenös verabreicht. Die Untersuchung der peripheren gefäßerweiternden Wirkung wurde auf zweifache Weise durchgeführt:
a) in einem durch intravenöse Injektion von Bariumchlorid erhaltenen Konstriktionszustand;
b) bei starker Erhöhung der Durchblutung des Jouvelet-Apparats, was zu einer Druckerhöhung in der durchströmten Pfote führt, wobei sich diese Erhöhung auf einer Stufe stabilisiert, die es erlaubt, den eventuellen gefäßerweiternden Effekt des untersuchten Produkts festzustellen.
Die wirksame Grenzdosis beträgt für das 3a-Hydroxy - 20/i - dimethylamino -5ß- pregnan nach dem ersten Verfahren 200 y/kg, nach dem zweiten Verfahren 500 y/kg. Die höheren Dosen, 1 und .2 mg/kg, rufen einen ausgeprägteren peripheren gefäßerweiternden Effekt hervor, der zu den injizierten Dosen proportional zu sein scheint. Die wirksame Grenzdosis für das Sa-Dimethylaminoacetoxy^O/f-dimethylamino-5ß-pregnan beträgt 2 mg/kg.
Das 3a - Hydroxy - 20ß - dimethylamino - 5β - pregnan wurde in diesem Test mit handelsüblichen Produkten, wie beispielsweise (V- Methyl - T- phenoxy - äthylamino) - 2 - (hydroxy - 4 - phenyl) -1 - propanol - hydrochlorid oder ρ - Hydroxyphenylbutylamino - äthanolsülfat verglichen, wobei seine Wirkung derjenigen dieser Produkte deutlich überlegen ist.
IV. Bestimmung der akuten experimentellen
Toxizität bei der Maus
a) 3«-Hydroxy-20ß-dimethylamino-5/i-pregnan
Der Toxizitätstest würde mit Rockland-Mäusen von einem Gewicht zwischen 18 und 22 g durchgeführt. Der Stoff wurde in wäßriger Suspension angewendet.
Er wurde in dieser Form fünf Gruppen zu jeweils 5 oder 10 Mäusen intraperitoneal injiziert in Dosen von jeweils 25, 50, 75, 100 und 150 mg/kg. Die Tiere wurden 1 Woche lang beobachtet.
Nach den injizierten Dosen zeigten die Tiere einen mehr oder weniger ausgeprägten Krampfzustand, der, beginnend mit der Dosis von 75 mg/kg, von einer Mortalität begleitet war.
Die mittlere letale Dosis DL50 beträgt etwa 75 mg/kg, während die therapeutische Dosis pro Tag bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 60 kg 2 bis 50 mg beträgt.
b) Sa-Dimethylaminoacetoxy^Ofi-dimethyl-
amino-5/i-pregnan
Der Toxizitätstest wurde auf die gleiche Weise durchgeführt mit Dosen von 100 und 200 mg/kg, wobei das Produkt in wäßriger Lösung angewendet wurde. Die Tiere zeigten folgende Symptome: Erschöpfung, Triebkraftinkoordination, krampfartige Bewegungen. Die mittlere letale Dosis DL50 beträgt etwa 140 mg/kg.
Die bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind 3«-Hydroxy-20^-dimethylamino-5/i-pregnan und seine 3-Acylate, insbesondere das Acetat und das Dimethylaminoacetat, sowie das Dihydrochlorid der letzteren Verbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Reaktionsschema dargestellt. In diesem Schema bedeutet R' den Methylrest oder den Benzylrest; Y hat die obenerwähnten Bedeutungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 3«-Hydroxy-20-oxo-5/y-pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' die obenerwähnte Bedeutung hat, kondensiert, das entstandene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/i-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest . bedeutet, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3«-Hydroxy-20/y-N-alkyl-N-rnethylamino-5/^-pregnan gegebenenfalls durch Einwirken eines Acylierungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 3«-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan mit Monomethylamin in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das entstandene 20-Methyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/i-Methylaminoderivat durch Ausfällen in Wasser isoliert, dann der Einwirkung von Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator unterwirft und so das 3«-Hydroxy-20/:i-dimethylamino-5/i-pregnan (Verbindung der Formel I mit Y = H) erhält.
Eine andere besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 3«-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan mit Benzylamin in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure kondensiert, das entstandene 20-Benzyl-iminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das 20/i-Benzylaminoderivat chromatographisch isoliert, der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator unterwirft, auf das gebildete 3« - Hydroxy -20/ί- amino -5ji- pregnan ein Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure einwirken läßt und so 3</-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5//-pregnan, die gleiche Verbindung wie oben (I mit Y = H) erhält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Su-Hydroxy^O/i-dimethylamino-5/f-pregnan
Stufe A
3r/-Hydroxy-20-methylimino-5/^-pregnan
In eine Lösung von 39 ml Monomethylamin in 70 ml Methanol, die auf etwa -100C abgekühlt ist, gibt man 30 g 3«-Hydroxy-20-oxo-5/y-pregnan und 3 g Natriummethylat. Man versetzt mit 10 ml Methanol und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Druck und unter periodischem Rühren während einer Nacht auf 1000C. Dann kühlt man auf etwa -10°C ab, saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie nacheinander mit Methanol und mit Wasser, trocknet und erhält 9,8 g rohes 3«-Hydroxy-20-methylimino-5ß-pregnan, das man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt. F. = 220 bis 222° C; O] έ° = + 58,5°±1 (c = 1%, Äthanol).
Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Alkoholen, Aceton und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C22H37ON = 331,53.
Berechnet ... C 79 70, Hl 1,25, N 4,22%;
gefunden ... C 79,8, H 11,0, N 4,5%.
Stufe B
3«-Hydroxy-20//-methylamino-5/^-pregnan
In 90 ml Äthanol gibt man 3 g 3«-Hydroxy-20-methylimino-5/y-pregnan, kühlt leicht ab, versetzt dann mit 0,9 g Natriumborhydrid und rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man gießt dann auf Eis, saugt ab, wäscht mit ' Wasser und trocknet im Trockenschrank. Man löst ίο das erhaltene Produkt in Isopropanol und leitet durch die Lösung bis zur sauren Reaktion einen Chlorwasserstoffstrom. Mari kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man löst das Produkt in 8 ml Äthanol und 16 ml Wasser und versetzt mit 1,6 ml Triäthylamin.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 1,424 g 3«-Hydroxy-20/i-methylamino-5/i-pregnan vom F. = 1660C; [«]»' = + 19° (c = 1%, Äthanol).
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Stufe C
3«-Hydroxy-20/MN,N-dimethylamino)-5/y-pregnan
Man hydriert 30 Minuten ein Gemisch von 0,667 g 3« - Hydroxy - 20/y - (N - methylamino) - 5/1 - pregnan, 30 ml Methanol, 1,3 ml wäßrigem 40%igem Formaldehyd und 0,33 g Palladiumhydroxyd auf Kohle. Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit Methanol und verdampft zur Trockne. Man versetzt mit 10 ml Wasser, einigen Tropfen Natronlauge, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man löst das Produkt in 20 ml Methanol in der Hitze, kühlt auf Eis, saugt ab und erhält 0,3 g 3a - Hydroxy - 20/^ - (Ν,Ν - dimethylamino)-5/i-pregnan vom F. = 166 bis 167° C; O] o" = +29° ±2 (c = 0,7%, Äthanol). ·
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H41ON = 347,56.
Berechnet ... C 79,48, H 11,89, N 4,03%;
gefunden ... C 79,6, H 11,7, N 4,2%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 2
Herstellung von 3u-Hydroxy-20/y-dimethylamino-5/^-pregnan
Stufe A
3u-Hydroxy-20-benzyIimino-5/*-pregnan
Man bringt ein Gemisch aus 10 g 3«-Hydroxy-20-oxo-5/y-pregnan, 200 ml Benzol, 10 ml Benzylamin und 750 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß. Man konzentriert, versetzt mit 200 ml Äther, filtriert und leitet durch das Filtrat 30 Minuten einen Strom von CO2. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 12,75 g (quantitative Ausbeute) 3«-Hydroxy-20-benzylimino-5/y-pregnan von F. = 120 bis 1300C.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther und Benzol löslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3u-Hydroxy-20/;-benzylamino-5ß-pregnan
Man rührt ein Gemisch aus 12,75 g 3«-Hydroxy-20-benzylimino-5//-pregnan, 350 ml Äthanol und. 4 g Natriumborhydrid 3 Stunden bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man versetzt mit 35 ml. Essigsäure mit einem Gehalt von 50% Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und versetzt mit 200 ml Wasser.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man chromatographiert an Kieselsäure, eluiert ■mit Benzol mit einem Gehalt von 2,5% Methanol und erhält 6,7 g rohes 3«-Hydroxy-20/i-benzylamino-5/i-pregnan, das man so wie es ist für die folgende Stufe verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
3«-Hydroxy-20/i-amino-5/i-pregnan
Man löst 2 g Sa-Hydroxy^O/i-benzylamino-S/i-pregnan in 40 ml Äthanol. Man versetzt mit 1 g Palladiumschwarz, 10 mg Äthanol, 5,2 ml Essigsäure und hydriert.
Man filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Äther und leitet einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff durch. Man dekantiert vom erhaltenen Produkt, versetzt es mit Wasser, mit Natronlauge und extrahiert mit Äther.
Man erhält 760 ml 3«-Hydroxy-20/i-amino-5/i-pregnan vom F. = 168 bis 169° C, [«]i° = +12°±1 (c = 1%, Methanol), das man aus Cyclohexan kristallisiert.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C21H37NO = 319,51.
Berechnet ... C 78,94, H 11,67, N 4,38%; gefunden .... C 78,8, H 11,7, N 4,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D-3a-Hydroxy-20/J-(N,N-dimethylamino)-5/J-pregnan
Man bringt ein Gemisch aus 2,2 g 3«-Hydroxy-20/i-amino-5/!-pregnan, 22 ml wäßrigem, 40%igem Formaldehyd und 22 ml Ameisensäure unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen versetzt man mit 220 ml Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Natronlauge. Man extrahiert mit Benzol, wäscht, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 50 ml Methanol, versetzt mit 5 ml Natronlauge und läßt 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man gießt auf Eis, saugt ab, wäscht und gewinnt 1,70 g 3«-Hydroxy-20/i - (N,N - dimethylamine) - 5ß - pregnan (Ausbeute = 71%), das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Herstellung von 3«-Acetoxy-20/HN,N-dimethylamino)-5/i-pregnan
ίο Man rührt ein Gemisch aus 2,55 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 3«-Hydroxy-20/i-(N,N-dimethylamino)-5//-pregnans, 15 ml wasserfreiem Pyridin, 7,5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Chloroform 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man saugt ab, wäscht das Filtrat, trocknet es und engt ein. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produkts aus Methanol erhält man 1,596g 3«-Acetoxy-20/^-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnan vom F. = 12O0C; [«]?? = +46° ±2 (c = 0,5%, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Äther und Chloroform löslich sind.
Analyse: C25H43O2N = 389,60.
Berechnet ... C 77,07, H 11,12, N 3,59%;
- gefunden .... C 77,1, H 11,0, N 3,8%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 4
Herstellung von 3</-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy)-20ß-(N,N-dimethylamino)-5/f-pregnan
Man rührt unter Stickstoff 1,042 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 3«-Hydroxy-20ß-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnans in 21- ml Chloroform. Man versetzt mit 2,370 g Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid-hydrochlorid und erhitzt unter Stickstoff 30 Minuten am Rückfluß.
Man kühlt ab und gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht und trocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Benzol und Methanol erhält man 0,899 g 3a-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy)-20/i - (N,N - dimethylamino) - 5ß - pregnan vom F.
= 118°C; [«]? = +47° ± 1,5 (c = 0,7%, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen
Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Benzol und Chloroform löslich sind.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des Dihydrochlorids
Man löst 795 mg des erhaltenen 3«-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy) - 20/i - (N,N - dimethylamino)-5/i-pregnans in 6 ml einer Lösung von 0,6n-Salzsäure in Isopropanol.
Man filtriert und engt das Ganze ein, wobei man Methyläthylketon zusetzt. Das Dihydrochlorid kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Methyläthylketon, trocknet und gewinnt 622 mg Produkt vom F. = 2000C (unter Zersetzung), [«]?;■ = +51° (c = 0,75%, Äthanol).
209 608/44
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Aceton wenig löslich sind.
Analyse: C27H50O2N2Cl2 .= 505,59.
Berechnet:
C 64,13, H 9,97, N 5,54, Cl 14,03%; gefunden:
C 63,9, H 9,7, N 5,6, Cl 13,1%.
IO
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 20/i-tert. - Amino -3α -hydroxy -(bzw. -acyloxy)-5/i-pregnane der allgemeinen Formel
CH3
Y0... J
worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure.
2. Verfahren zur Herstellung von 20/Mert.-Amino-3a-hydroxy-(bzw. -acyloxy)-5/i-pregnanen der allgemeinen Formel
35
40 worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3« - Hydroxy - 20 - oxo - 5(1 - pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' den Methylrest oder den Benzylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/i-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest darstellt, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3«-Hydroxy-20/^-N,N-dimethylamino-5(i-pregnan gegebenenfalls durch Einwirkung eines Acylierungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3a-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan mit Monomethylamin in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das erhaltene 20-Methyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/Mvlethylaminoderivat durch Ausfällen in Wasser isoliert, dann der Einwirkung von Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator unterwirft und so das 3(/-Hydroxy-20/f-dimethyIamino-5/i-pregnan erhält.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3«-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan mit Benzylamin in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure kondensiert, das erhaltene 20-Benzyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/i-Benzylaminoderivat chromatographisch isoliert, der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator unterwirft, das gebildete 3«-Hydroxy-20/^-amino-5/i-pregnan mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und so das 3«-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5^-pregnan erhält.
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