AT266133B - Verfahren zur Herstellung des neuen 1,α,α-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetats und dessen Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung des neuen   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetats   und dessen Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbindolacetat,   welches als ausgezeichnetes Lokalanästhetikum Verwendung finden kann. Das Herstellungsverfahren, dessen Einzelheiten im nachstehenden erläutert werden, besteht im wesentlichen darin, dass   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-2-pyridylcarbinol   zuerst zum entsprechenden Piperidylcarbinol hydriert, dann mit Formaldehyd und Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators umgesetzt und schliesslich verestert wird. 



   Dieses   erfindungsgemässe   Herstellungsverfahren kann folgendermassen schematisiert werden : 
 EMI1.1 
   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinol   weist eine interessante lokalanästhetische Wirkung auf : es ist im Vergleich zu Lidocain 92-Diäthyl--amino-2',6'-aceto-xylidid), welches das bisher wirksamste und das meist verwendete Lokalanästhetikum ist, untersucht worden und zeigt bei gleicher Toxizität eine wesentlich höhere anästhetische Wirkung. 



   Infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit kann die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung den Stoffen zugeordnet werden, die die zentripetalen Nervenimpulse in der Nervenfaser blockieren. 



   Diese Wirkung wurde mit Hilfe folgender Methoden untersucht : 
 EMI1.2 
 sucht, die zum Verschwinden des Pilomotorreflexes führt (Bülbring und Wajda : J. Pharmacol. exp. Ther. 



  85, 78,1945). 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 c)   Leitungsanästhesie :   sie wurde mittels Anästhesie des Lumbalplexus am Frosch untersucht, die zum Verschwinden des Verteidigungsreflexes der unteren Gliedmassen führt (Bülbring und Wajda : J. Pharmacol. exp. Ther., 85, 78,1945). 
 EMI2.1 
 



  Die Bestimmungen wurden an wenigstens 6-10 Tieren wiederholt, um statistisch gültige und bewertbare Angaben zu erhalten. Die statistische Bewertung der   Wirksamkeitsverhältnisse   ist mit der 6-PunktBestimmungsmethode entsprechend dem 1. Anhang der"Farmacopea Ufficiale Italiana", 7. Ausgabe 1965, durchgeführt worden. 



   In Tabelle 1 sind die wirksamen Konzentrationen (A) des   l, oc, oc- Trimethyl-2-piperidylcarbinol-di-   phenylacetats und die Wirksamkeitsverhältnisse (B) in bezug auf die konventionell gleich eins festgesetzte Vergleichsverbindung Lidocain angeführt. 



   Als wirksame Konzentration versteht man die Konzentration einer Substanz, die zu einer totalen Anästhesie auf die Dauer von wenigstens 30 min am geprüften Versuchstier führt. 



   Tabelle 1 : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> l, <SEP> K3K-Trimethyl-2-pipe <SEP> : <SEP> t'idyl- <SEP> 
<tb> carbinolhydrochlorid-di-Lidocain <SEP> Hydrochlorid <SEP> 
<tb> phenylacetat
<tb> A <SEP> # <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> Oberflächenanästhesie <SEP> (Augenbindehaut <SEP> des <SEP> Kaninchen) <SEP> 0, <SEP> 3% <SEP> 46 <SEP> > 9% <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Infiltrationsanästhesie <SEP> (Haut <SEP> des
<tb> Messrschweinchens) <SEP> ............... <SEP> 0,4% <SEP> 3,3 <SEP> 1,6% <SEP> 1
<tb> 
 
Das Studium der obenangeführten Angaben zeigt, wie sich die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung schon bei sehr niedrigen Konzentrationen wirksam erweist ; bei der intradermalen Anästhesie ist sie wenigstens dreimal wirksamer als Lidocain, während das Verhältnis bei der   Oberflächenanästhesie   auf etwa 40 ansteigt. 



   Die akute Giftigkeit, welche an der weissen Albinomaus nach einmaliger Behandlung bei verschiedener Darreichungsart bestimmt wurde, ist praktisch gleich der des Lidocains bei subkutaner Injektion. Die Probe wurde an Gruppen von wenigstens 10 Tieren pro Dosis durchgeführt, und die entsprechende statistische Berechnung der LD50 und der Vertrauensgrenzen ist nach der Probitmethode ausgeführt worden (Bum J.   H. :   Biological Standardization Oxford 1950). 



   In Tabelle 2 sind die Angaben des   LDg' (akute   Giftigkeit) bei subkutaner und intravenöser Verabreichung des   l, < x, < x-Trimethyl-2-piperidyl-carbinoldiphenylacetats   in bezug auf Lidocain angeführt. 



   Tabelle 2 : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinolhydrochlorid- <SEP> Lidocain <SEP> Hydrochlorid
<tb> Darreichungsart <SEP> diphenylacetat <SEP> 
<tb> DLso <SEP> (Grenzen) <SEP> DLo <SEP> (Grenzen)
<tb> Subkutan <SEP> ................. <SEP> 196, <SEP> 8 <SEP> (222, <SEP> 8-174, <SEP> 1) <SEP> 223, <SEP> 6 <SEP> (259, <SEP> 6-192, <SEP> 8) <SEP> 
<tb> Intravenös......................... <SEP> 29, <SEP> 04 <SEP> (34, <SEP> 8-24, <SEP> 2) <SEP> 39, <SEP> 9 <SEP> (46, <SEP> 5-34, <SEP> 4) <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat,   intravenös dem Hund eingespritzt, wird bei einer Dosis von 5 mg/kg vollständig vertragen ;

   bei einer Dosis von 10 mg/kg erscheinen Anzeichen zentraler Erregung, die jedoch binnen kurzer Zeit abklingen (10-15 min), ohne unerwünschte Nebeneffekte zu hinterlassen. 



   Die Wirkung der Verbindung auf den systemischen Blutdruck und auf die Atmung der Tiere in Narkose (Ratte, Katze) ist mässig und macht sich bei schnell injizierten, intravenösen Gaben ab 1 mg/kg durch eine schnelle und vorübergehende histaminähnliche Blutdrucksenkung bemerkbar. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. 



   Beispiel :   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetar.   



     39, 75   g   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-2-pyridylcarbinol   (Ber.   41,   1908, S. 4103) werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, mit 1 g Platinkatalysator (Adams) versetzt und im Autoklaven unter einem Druck von 60 at und bei 90   C hydriert. Nach 4 h, wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, kühlt man ab, filtriert, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, macht mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äthyläther. Nach Verdampfung des Äthers destilliert man bei 78-80  C unter vermindertem Druck von 5 mm Hg. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



    Ausbeute: 25 g &alpha;,&alpha;-Dimethyl-2-piperidylcarbinol.   



     9, 7   g der so erhaltenen Verbindung werden in 100   m1 Äthanol   gelöst und mit 11 ml 30% igem Formaldehyd und 0,7 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt. Man hydriert bei 110  C und unter einem Druck von 60 atm. Nach 20 h filtriert man, entfernt den Alkohol und destilliert im Vakuum. Man fängt die Fraktion auf, welche zwischen 70 und 75  C bei 2 mm Hg Druck abdestilliert. Man erhält so 6, 5 g   1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidyl-carbinol.   



   2 g dieser letzten Verbindung werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 3 g Diphenylacetylchlorid versetzt und zwei Tage stehengelassen. Danach wird das Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Benzol aufgenommen und die Lösung mit   10% iger Natriumhydroxydiösung   gewaschen. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf eine chromatographische Kolonne aus 60 g Silikagel aufgegeben. 



  Durch Eluierung erhält man   2,   5   g 1,&alpha;,&alpha;-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat.   Umsetzung mit Salzsäure liefert das Hydrochlorid in Form eines weissen Kristallpulvers, Fp = 177   C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 2-pyridylcarbinol mit Wasserstoff in Anwesenheit von Adams-Platin hydriert wird, das entsprechende Piperidylcarbinol der Einwirkung von Formaldehyd und Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Kohle unterworfen, das so erhaltene Produkt mit Diphenylacetylchlorid verestert und gegebenenfalls mit Säuren zur Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze umgesetzt wird.