DE835927C - Verfahren zur Herstellung von bestaendigen waessrigen Loesungen des Theophyllins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von beständigen wäßrigen Lösungen des Theophyllins Es ist bereits bekannt, daß verschiedene organische Basen Theophyllin zu lösen vermögen. So wurden vor allem primäre und auch sekundäre Amine, insbesondere Äthylamin, Butylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, sowie auch zweiwertige Basen, insbesondere Äthylendiamin und Piperazin, als Lösungsvermittler für Theophyllin vorgeschlagen. Es ist aber nicht so, daß alle organischen Basen als Lösungsvermittler für Theophyllin brauchbar sind. So gibt beispielsweise Theophyllin mit Triäthanolamin eine ziemlich schwerlösliche Verbindung, die für medizinische Zwecke infolge ihrer geringen Löslichkeit unbrauchbar ist. Die bisher zur Verwendung gelangenden Basen haben vielfach unerwünschte Nebenwirkungen bei ihrer medizinischen Anwendung, vor allem bei intravenöser Applikation. So rufen fast alle bei rascher Injektion einen ziemlich plötzlichen Blutdruckabfall hervor, der einen Kollaps zur Folge haben kann. Der Arzt ist daher gezwungen, das Medikament sehr langsam innerhalb mehrerer Minuten einzuspritzen.
• Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch sehr wertvollen Lösungen von Theophyllin kommt, wenn man als Lösungsvermittler basische Derivate des Glycerins verwendet. Solche Derivate des Glacerins werden erhalten, wenn eine oder beide endständigen Hydroxylgruppen durch eine Aminogruppe bzw. zwei Aminogruppen ersetzt werden, die unsubstituiert oder durch kurze Substituenten, wie Methyl-, Äthyl-, Oxyäthyl- oder Aminoäthylgruppen substituiert sein können. Diese in Frage kommenden Lösungsvermittler haben zum Teil selbst eine pharmakologische Wirktlng und besitzen gegenüber den bisher in der Hauptsache verwendeten Lösungsvermittlern, wie Atbylendiamin und Monoäthanolamin und Diäthanolamin, den Vorzug einer geringeren Toxizität und des Fortfalls der unerwünschten Nebenwirkungen, vor allem der mitunter gefährlichen akuten Blutdrucksenkung, während die lösenden Eigenschatten gleich gut sind, wie bei Äthylendiamin, Diäthanolamin usw.
• Im einzelnen seien die folgenden Derivate des Glycerins als besonders brauchbar genannt: y-Aminopropylenglycol, y-Dimethylaminopropylen glycol, y-Diäthylaminopropylenglycol, y-Aminoäthylaminopropylenglycol, y-Oxyäthylaminopropylenglycol, 1, 3-Diamino-2-oxypropan, I, 3-Bis-(dimethylamino)-2-()xypropan, I, 3-Bis-(diãthylamino)-2-oxypropan usw.
• Die Herstellung von Lösungen des Theophyllin mit Hilfe dieser basischen Derivate des Glycerins erfolgt am zweckmäßigsten durch Erhitzen der beiden Nomponenten mit entsprechenden Mengen Wasser.
• I)ie Lösungen können nach dem Erkalten filtriert und nach Einstellung auf einen bestimmten Gehalt direkt in Ampullen abgefüllt werden, in denen sie unbegrenzt haltbar sind. Es erweist sich als zweckmäßig, auf I )tol Theophyllin nicht 1 blol der betreffenden Base, sondern einen Überschuß, insbesondere alsc> etwa 1,5 Mol, zu verwenden bzw. bei Vorhandensein von 2 Stickstoffatomen in dem Glycerinderivat 0,75 Mol der Base. Die so entstandenen Lösungen reagieren alkalisch und können genau so wie andere Theophyllinlösungen verwendet werden.
• Wird die Verbindung des Theophyllins mit der Base in fester Form gebraucht, beispielsweise für die Herstellung von Tabletten oder Suppositorien, so wird zweckmäßigerweise eine konzentrierte wäßrige Lösung von Theophyllin mit der Base im Vacuum bis zur Trockene eingedampft. Das dabei entsprechende Produkt ist gut in Wasser löslich.
• Wie gesagt, reagieren die neuen Verbindungen alkalisch. Es ist aber auch möglich, neutrale Lösungen herzustellen, ähnlich wie es bereits für Äthylendiamin und Diäthanolamin vorgeschlagen wurde, indem den so hergestellten Lösungen bis zur neutralen Reaktion beispielsweise Salicylsäure, m-Oxybenzoesäure, Resorcylsäure, :9'ikotinsäure usw. hinzugefügt wird, oder indem das Theophyllin mit den Salzen der obigen Säuren, die aus den Säuren und den basischen Glycerinderivaten hergestellt wurden, in der Wärme gelöst wird. Den so entstandenen Lösungen können noch andere Verbindungen, beispielsweise Calciumsalicylat, Calcium-m-oxybenzoat, Traubenzucker, Strophantin usw., zugefügt werden.
• PATENTANSPRVCHE: I. Verfahren zur Herstellung von beständigen wäßrigen Lösungen des Theophyllins, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler für Theophyllin Derivate des Glycerins Verwendung finden, bei denen eine oder beide der endständigen Oxygruppen durch unsubstituierte, gegebenenfalls auch durch kurze Reste substituierte Aminogruppen ersetzt sind.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler y-Aminopropylenglycol, y-Aminoäthylaminopropylenglycol, y-Dimethylaminopropylenglycol, y-Diäthylaminopropylenglycol, I, 3-Diamino-2-oxypropan, I, 3-Bis-(Dimethylamino)-2-oxypropan bzw. I, 3-Bis-(Diät hylamino),propylenglycol Verwendung findet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mehr als I Mol des basischen Glycerinderivates, z. B. 1,5 Mol bzw. bei Vorhandensein von 2 Aminogruppen in der basischen Verbindung mehr als 0,5 Mol, z. B. 0,75 Mol, angewandt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch I, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß den so entstandenen Lösungen bis zur neutralen Reaktion aromatische Oxycarbonsäure, beispielsweise Salicylsäure, m-Oxybenzoesäure, Resorcylsäure, oder auch Nikotinsäure zugegeben werden oder daß Theophyllin mit der entsprechenden Menge eines Salzes, das aus einer dieser Säuren mit dem basischen Glycerinderivat hergestellt wurde, in Lösung gebracht wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß den so entstandenen Lösungen weitere pharmakologisch wirksame Substanzen, insbesondere Calciumsalze, Traubenzucker, Strophantin usw., zugefügt werden.