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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von
Verbindungen der Tetracyclinreihe
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"Tetracyclin-Antibiotika" umfasst Chlonetracyclin, Oxytetracyclin,Wird zweistufig gearbeitet, kann man Lysin mit 1 Mol Formaldehyd in wässeriger oder alkoholischer Lösung oder mit 2 Molen Formaldehyd in wässeriger Lösung umsetzen. Das so gebildete Zwischenprodukt kann aus der Lösung isoliert, in Methanol und wenig Wasser gelöst und zur Lösung von Tetracyclin in Methanol bei etwa 30 - 400C zugefügt werden.
Setzt man in der ersten Stufe Tetracyclin mit Formaldehyd um, dann geht man vorzugsweise so vor, dass das Tetracyclin in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Butanol suspendiert, Formaldehyd bei Normaltemperatur zugefügt und die so erhaltene Mischung etwa 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt wird. Das Reaktionsprodukt fällt durch Kühlen aus und wird isoliert. Das isolierte Produkt und die äquivalente Menge Lysin werden in einem'geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol gelöst und die Lösung wird wie früher erwähnt auf eine etwas erhöhte Temperatur gebracht.
Die chemische Konstitution des Reaktionsproduktes ist noch nicht sicher. Am wahrscheinlichsten ist das Reaktionsprodukt ein Tetracyclin/methylen/lysin der allgemeinen Formel
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worin A eine Tetracyclingruppe und B eine Lysingruppe ist. Die Analyse bestätigt die Richtigkeit dieser Annahme. Die optische Drehung des Reaktionsproduktes ist von den Werten für Tetracyclin und Lysin verschieden. Das Reaktionsprodukt ist gegen Wasser verhältnismässig stabil. Die wässerigen Lösungen des Reaktionsproduktes bleiben bei Raumtemperatur für etwa 24 Stunden klar. Dies ermöglicht die Isolierung des Reaktionsproduktes durch Lyophilisierung seiner wässerigen Lösungen.
Hinsichtlich der therapeutischen Eigenschaften der neuartigen Produkte konnten folgende Tatsachen sichergestellt werden :
Die Blutspiegel von Patienten, die zum Teil mit Tetracyclinmethylen-L-lysin (ein erfindungsgemässes Produkt) und zum Teil mit Pyrrolidintetracyclin (ein Produkt entsprechend der deutschen Patentschrift Nr. 1044806) und zum Teil mit Tetracyclinhydrochlorid behandelt worden waren, sind in der Fig. l enthalten. Die in Frage stehenden Produkte wurden intramuskulär angewendet. Aus der Fig. l geht hervor, dass das erfindungsgemässe Produkt höhere Blutspiegel als die zwei andern hervorruft. Jeder Patient erhielt 100 mg (berechnet auf dieTetracyclinbase). DieseDosis wurde in jedem Fall nur einmal gegeben.
Aus der Fig. 2 ersieht man, dass das erfindungsgemässe Produkt höhere Blutspiegel hervorruft als Pyr- rolidin-methyl-tetracyclin (ein Produkt gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1 044 806). Die Produkte wurden intramuskulär. angewendet. Jeder Patient erhielt 250 mg (berechnet auf die Tetracyclinbase).
Diese Dosis wurde in jedem Fall nur einmal gegeben.
Die Fig. 3 zeigt die Blutspiegel, die durch Tetracyclin-methylen-L-lysin (ein erfindungsgemässes Produkt) und Tetracyclin-hydrochlorid hervorgerufen wurden. Die Antibiotika wurden per os angewendet.
Jeder Patient erhielt 150 mg (berechnet auf die Tetracyclinbase), alle 6 Stunden. Die Fig. 3 zeigt die Blutspiegel nach 6,12, 30 und 54 Stunden. Die mit dem erfindungsgemässen Produkt erhaltenen Blutspiegel waren höher als die mit Tetracyclin-hydrochlorid erhaltenen.
Die Tabelle zeigt die Toxizitäten von Tetracyclin-hydrochlorid, Pyrrolidin-methyl-tetracyclin (ein Produkt gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1044 806) und Tetracyclin-methylen-L-lysin (ein erfindungsgemässes Produkt) an Mäusen. Der Ausdruck DLso bedeutet die akute. Toxizität in mg/kg. Die Produkte wurden intravenös angewendet. Das Volumen jeder Dosis betrug 0, 4-0, 6 ml/20 g. Die Dosen wurden mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min gegeben. Aus der Tabelle geht hervor, dass die Toxizität des erfindungsgemässen Produktes beträchtlich kleiner ist, als die Toxizitäten der beiden andern Produkte.
Tabelle
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<tb> Tetracyclin-Pyrrolidin-methyl-Tetracyclin-methylen-
<tb> - <SEP> hydrochlorid-tetracyclin-L-lysin <SEP>
<tb> DL <SEP> des <SEP> Produktes <SEP> 220 <SEP> 125 <SEP> 320
<tb> DL50 <SEP> als <SEP> Tetracyclin-hydrochlorid <SEP> 220 <SEP> 115 <SEP> 253
<tb>
Aus den Kurven ergibt sich die. Möglichkeit, die Dosis von Tetracyclin-methylen-L-lysin (ein erfindungsgemässes Produkt) zur Erzielung der gleichen Blutspiegel und des gleichen therapeutischen Effektes wie mit Pyrrolidin-methyl-tetracyclin und Tetracyclin-hydrochlorid, zu vermindern.
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Beispiel 1 : 5 g Tetracyclinbase werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 2, 25 g L-Lysinhydrochlorid in 7 ml Wasser und 1 ml Formaldehyd (38%) zugefügt.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden stehen gelassen und im Vakuum bei niedriger Temperatur fast zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Schliesslich wird er im Vakuum über PO getrocknet.
Die so erhaltene hellgelbe Substanz schmilzt bei 190-1950C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H33N4O10 <SEP> . <SEP> HC1 <SEP> C <SEP> : <SEP> 54,49 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5,99 <SEP> N <SEP> : <SEP> 8,76
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 55,18 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> :8 <SEP> ,58
<tb>
Wasser : 7, 78 (bestimmt nach der Karl Fischer-Methode).
Beispiel 2 : 1 ml 38 iger, wässeriger Formaldehyd wird in einer Lösung von 5 g Tetracyclinbase in 160 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden bei 300C 1, 75 g D, L-Lysin in 3 ml Wasser und 10 ml Methanol zugefügt. Nach wenigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Das Rühren wird etwa 2 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird ab filtriert und mit wenig Methanol und Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 600C wird ein gelbes in Wasser leicht lösliches Pulver erhalten. Es schmilzt bei tiber 2000C mit langsamer Zersetzung.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H38N4O10 <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,79 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,35 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,25
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 59 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> N <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 52 <SEP>
<tb>
Das Produkt kann in ein saures Salz übergeführt werden (z.B. anorganisch: Salz-, Schwefelsäure; organisch : Ameisen-, Essig-, Oxal-, Zitronen-, Ascorbinsäure), indem nach Lösen in Wasser eine äquivalente Säuremenge zugegeben wird.
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Tetracyclin in 200 ml Methanol zugegeben. Dann werden 2 g L-Lysin, die in einer Mischung von 3, 4 ml Wasser und 12 ml Methanol gelöst sind, zugefügt.
Sodann wird ähnlich wie in Beispiel 2 verfahren. Das Produkt ist ein gelbes Pulver, das in Wasser löslich ist, und sich über 190 C langsam zu zersetzen beginnt.
[ < x --1950 (0, 5% Wasser)
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 5 g Tetracyclinbase in 200 ml Methanol werden bei Raumtemperatur unter RUhren langsam 1, 78 g L-"Methylen"-Lysin, gelöst in 1, 5 ml Wasser und 2 ml Methanol, zugefügt.
Das ausgefallene Produkt wird nach 90 Minuten filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet.
Das so erhaltene Produkt ist ein gelbes Pulver, das sich über 2000C langsam zersetzt.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H33N4O10 <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,79 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,35 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,25
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9, <SEP> 44 <SEP>
<tb>
Wasser : 6, 7
Das L--Methylen--Lysin kann wie folgt erhalten werden : 1 Mol L-Lysin wird in wenig wässerigem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1 Mol Formaldehyd zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird gefällt, abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen.
(z.B. anorganisch: Salz-, Schwefelsäure; Formaldehyd zu einer Lösung von 5 tetracyclin in 160 mIMethanol zugegeben. Dann werden 1, 75 g L-Lysinbase in 3 mlWasserund 10 ml Methanol zugegeben. Nach wenigen Minuten beginnt die Abscheidung. Das Rühren wird etwa 2 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird abflltriert und mit wenig Methanol und Äther gewaschen.
Nach Trock-
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<tb>
<tb> a]Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H33N4O10 <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,79 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,35 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,25
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9, <SEP> 02 <SEP>
<tb>
Wasser : 10, 49 Beispiel 6 : 1, 1 ml 35% iger alkoholischer Formaldehydlösung werden zu einer Lösung von 5 g Tetracyclin in 200 ml Methanol zugefügt. Unter Rühren werden zu dieser Lösung bei 350C 1, 65 g L-Lysin gelöst in einer Mischung von 5 ml Wasser und 7 ml Methanol zugegeben. Die Suspension wird 90 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit wenig Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 5, 2 g eines gelben Pulvers, welches sich über 2000C zu zersetzen beginnt.
Entsprechend analoge Produkte werden durch Verwendung von Oxytetracyclin, Desmethylchlortetracyclin oder Desmethyltetracyclin an Stelle von Tetracyclin in Beispiel 6 hergestellt.
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<tb> 7 <SEP> : <SEP> 1Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H38N4O10 <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,79 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,35 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,25
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,42 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,67 <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,47
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EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb>
5, <SEP> 47Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H37CIN4O10 <SEP> . <SEP> HC1 <SEP> C <SEP> : <SEP> 51,70 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5,68 <SEP> N <SEP> : <SEP> 8,31
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP>
<tb>
Wasser : 0, 99.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Verbindungen der Tetracyclinreihe durch Umsetzung einer Tetracyclinverbindung mit Formaldehyd und einer Aminverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Mol einer Verbindung der Tetracyclinreihe mit etwa 1-2 Molen Formaldehyd und etwa 1 Mol racemischen oder optisch aktiven Lysins umgesetzt wird, wobei die Reaktion ein-oder zweistufig und bei Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird.