DE1283841B - Basisch substituierte AEther des AEthanolamins - Google Patents

Basisch substituierte AEther des AEthanolamins

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DE1283841B
DE1283841B DEN22367A DEN0022367A DE1283841B DE 1283841 B DE1283841 B DE 1283841B DE N22367 A DEN22367 A DE N22367A DE N0022367 A DEN0022367 A DE N0022367A DE 1283841 B DE1283841 B DE 1283841B
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ethanolamine
ethoxy
dihydrochloride
substituted ethers
basically substituted
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Akkerman
Dr Antony Marie
Proosdij-Hartzema
Dr Elzina Geertruida Van
Leeuwen Geertruide Corneli Van
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    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

  • Die Erfindung betrifft basisch substituierte Äther des Äthanolamins der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Ru einen Dimethylamino-oder Morpholinorest und X ein Stickstoffatom oder einen Methinrest bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
  • Diese Verbindungen üben eine ausgesprochene Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Sie sind wertvolle Hustenmittel ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Besonders wertvoll sind sie infolge des Fehlens analgetischer Eigenschaften und lokalanästhetischer Wirkung bei Verwendung in wirksamen Dosen.
  • Von besonderem Wert sind die Verbindungen, in denen R' den Morpholinorest bedeutet.
  • Die günstige Wirkung der Verfahrensprodukte ergibt sich aus der vergleichenden Untersuchung der hustenreizstillenden Wirkung nach der Methode von J. C. Wiedermeyer, H. W. Kramer und D. K. d e J o n g h, Acta Physiol. Pharmacol. Neerl., 9, S. 501 (1960). Dabei wurden Ratten mit einem Gewicht zwischen 120 und 160 g 0,02 0/o Schwefeldioxyd enthaltender Luft ausgesetzt.
  • Kriterium der guten Wirkung war die völlige Unterdrückung des Hustenreizes.
  • TabelleI gibt die Resultate im Vergleich mit o-Diphenyl-2-piperidinpropanol und Codeinhydrochlorid wieder.
  • Tabelle I Hustenreizstillende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Produkte nach intraperitonealer Verabreichung bei Ratten
    Dosierung in mg/kg,
    welche völligen
    Verbindung Schutz gibt
    bei 50°/0 der
    Versuchstiere (ED,0)
    1. 2-[2-(2-Morpholinoäthyl-
    amino)-äthoxyj-
    pyridin .2 2 HCI 52
    2. 2-[2-(N-Äthyl-2-morpho-
    linoäthylamino)-äthoxy]-
    pyridin # 2 HCl ................. 84
    3. 2-[2-(2-Morpholinoäthyl-
    amino)-äthoxy]-
    pyrazin . 2 2 HCl 125
    4. N, N-Dimethyl-N'-
    [2-(2-pyridyloxy)-äthyl]-
    äthylendiamin 2 HCl 88
    5. oc, os-Diphenyl-2-piperidin-
    propanol .................... 90
    6. Codein HCI HCl 26
    Die Tabelle II gibt die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte an.
  • Tabelle II Intraperitoneale Toxizitäten einiger eifindungsgemäßer Produkte bei Mäusen im Vergleich mit einigen bekannten Hustenmitteln
    Verbindung
    (die Nummern stimmen LD,0 Anzahl
    überein mit den (in mg/kg) Versuchstiere
    Verbindungen in Tabelle I)
    1 770 45
    2 365 30
    3 960 55
    4 448 30
    5 320 40
    6 147 25
    Die Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte hinsichtlich der Toxizität den beiden bekannten Verbindungen und insbesondere dem Codeinhydrochlorid überlegen sind. Hinsichtlich der hustenreizstillenden Wirkung sind die Verfahrensprodukte dem bekannten cc, α-Diphenyl-2-piperidinpropanol überlegen.
  • Beim Vergleich der Quotienten von LD, bei Mäusen und EDso bei Ratten zeigt sich schließlich, daß die Verfahrensprodukte einen Fortschritt darstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte.
  • Beispiel 1 Einer unter mechanischem Rühren gehaltenen Suspension von 4 g Natriumamid in 100 cm3 trockenem Toluol werden 17, 4 g 2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthanol zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Sodann werden 15,8 g 2-Brompyridin hinzugefügt, worauf weitere 18 Stunden unter Rückfluß gehalten wird. Nach Abkühlen werden 1 cm3 Äthanol und hierauf 20 cm3 Wasser hinzugefügt.
  • Die wäßrige Schicht wird wiederholt mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert. Das so erhaltene 2-[2-(2-Morpholioäthylamino)-äthoxy]-pyridin destilliert bei 1 mm/Hg bei 170 bis 178°C, n"0 = 1,5238. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 177 bis 178"C. Es wird eine 22%ige Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 2 Eine Mischung aus 3,24 g 2-[2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyridindilhydrochlorid, 1,36 g Natriumformiat, 5 cm3 Ameisensäure (98%ig) und 4,7 cm3 einer wäßrigen Formaldehydlösung (36%ig) wird ungefähr 30 Minuten auf einem Wasserbad unter Rühren erhitzt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Die abgekühlte Lösung wird durch Zusatz einer konzentrierten Kaliumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und sodann mehrmals mit Benzol extrahiert.
  • Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol aufgelöst.
  • Nach Zusatz von äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man in 420/0iger Ausbeute weiße Kristalle von 2-[2-(N-Methyl-2-morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyridindihydrochlorid, F. = 180 bis 182"C.
  • Beispiel 3 Eine Mischung aus 6,1 g 2-[2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthoxyj-pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid wird 11/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Lösung auf Eis gegossen, dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wonach das 2-2-(N-Acetyl- 2-morpholinoäthylamino) -äthoxypyridin durch Extraktion der Mischung mit Benzol gewonnen wird. Das salzsaure Salz dieser Verbindung schmilzt bei 172 bis 173"C.
  • Die benzolische Lösung wird mit einem gleichen Volumen Diäthyläther verdünnt und sodann tropfenweise einer Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 cm8 Diäthyläther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß gerührt.
  • Nach Abkühlen werden 4cm3 Wasser hinzugefügt, wonach die feste Substanz abfiltriert und zweimal mit heißem Benzol gewaschen wird. Das Filtrat wird wie üblich aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt als Dihydrochlorid gewonnen. Das so in 40%iger Ausbeute erhaltene 2- [2-(N-Äthyl-2-morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyridindihydrochlorid schmilzt bei 175 bis 176°C.
  • Beispiel 4 Wenn wie im Beispiel 1 verfahren wird, jedoch 2-Brompyrazin an Stelle von 2-Brompyridin eingesetzt wird, erhält man in 20,60l0iger Ausbeute das 2-[2-(2- Morpholinoäthylamino) -äthoxyl- pyrazindihydrochlorid, F. = 176 bis 178"C.
  • Beispiel 5 Wenn wie im Beispiel 2 verfahren wird, jedoch 2-[2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyrazindi- hydrochlorid an Stelle des entsprechenden Pyridinderivats eingesetzt wird, erhält man in 760(0iger Ausbeute das 2-[2-(N- Methyl-2-morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyrazindihydrochlorid, F. = 209 bis 210°C.
  • Beispiel 6 Wenn man wie im Beispiel 1 verfährt, jedoch N, N-Dimethyl-N'-(2-hydroxyäthyl)-äthylendiamin an Stelle von 2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthanol verwendet, erhält man in 25°Ciger Ausbeute N,N-Dimethyl-N'- [2-(2-pyridyloxy)-äthyl]-äthylendiamindihydrochlorid, F. = 170 bis 171°C.
  • Beispiel 7 Wenn man wie im Beispiel 2 verfährt, jedoch N,N - Dimethyl - N' - [2- (2-pyridyloxy)-äthyl]-äthylendiamindihydrochlorid an Stelle des 2-[2-(2-Morpholinoäthylamino)-äthoxy]-pyridindihydrochlorids verwendet, erhält man in 42%iger Ausbeute N,N,N'-Trimethyl-N'- [2-(2-pyridyloxy)-äthyl)-äthylendiamindihydrochlorid, F. = 182 bis 183"C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch : Basisch substituierte Äther des Äthanolamins der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R' einen Dimethylamino- oder Morpholinorest und X ein Stickstoffatom oder einen Methinrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
DEN22367A 1961-11-20 1962-11-16 Basisch substituierte AEther des AEthanolamins Pending DE1283841B (de)

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GB4139661A GB1036271A (en) 1961-11-20 1961-11-20 New tertiary aryloxyalkylaminoalkylamines and their manufacture
GB2210162 1962-06-07

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DE19621470119 Pending DE1470119A1 (de) 1961-11-20 1962-11-16 Verfahren zur Herstellung substituierter Phenoxyalkylaminoalkyl tertiaeren Aminen und ihrer sauren Additionssalze
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