DE2031359C3

DE2031359C3 - 1,3,8-Triazaspiro eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-2,4-dithione und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2031359C3
Application number: DE2031359A
Authority: DE
Inventors: Vanna Monza Mailand Aresi; Giangiacomo Nathansohn; Giorgio Winters
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1969-07-18
Filing date: 1970-06-25
Publication date: 1975-10-02
Also published as: FR2059529B1; CH511244A; ES380780A1; NL7010481A; SE358394B; AT297729B; NL142682B; IL34702A0; NO125850B; DE2031359B2; DE2031359A1; JPS4932541B1; BE751650A; ZA703809B; FI50244B; FI50244C; FR2059529A1; IL34702A; GB1265134A; BR6914929D0

Description

-es

R¹

in der R einen niederen Alkyl- oder den Cyclohexylrest und R¹ und R² Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, wobei, wenn R den Cyclohexylrest bedeutet, R¹ und R² Wasserstoflatome sind.

2. 8 - Methyl - 1,3,8 - triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion.

3. 8 - Isopropyl - 1,3,8 - triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion.

4. 8 - Cyclohexyl - 1,3,8 - triazaspiro [4,5] decan-2,4-dithion.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus im wesentlichen äquimolaren Mengen eines N-substituierten 4-Piperidone der allgemeinen Formel

R N

V /

(Π)

in der R die obige Bedeutung hat, eines Alkalimetallcyanids, von Ammoniumchlorid und Schwefelkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls anschließend das dabei entstehende Produkt mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt.

Die Erfindung betrifft 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithione der allgemeinen Formel

in der R einen niederen Alkyl- oder den Cyclohexylrest und R¹ und R² Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, wobei, wenn R den Cyclohexylrest bedeutet, R¹ und R² Wasserstoffatome sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise im

in der R die obige Bedeutung hat, eines Alkalimetallcyanids, von Ammoniumchlorid und Schwefelkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches 2 bis 24 Stunden umgesetzt und gegebenenfalls an-

schließend das dabei entstehende Produkt mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt. Obgleich die Umsetzung des Piperidone mit den übrigen Reaktionsteilnehmern gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden

ίο kann, bevorzugt man gewöhnlich die Verwendung eines inerten Lösungsmittels. Niedere Alkanole. wie Äthanol allein oder verdünnt mit Wasser, haben sich als besonders brauchbar erwiesen. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch nach dem Kühlen aus einem geeigneten Lösungsmitte! umkristallisiert. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wurde, kann das Produkt beim Kühlen ausfallen, falls notwendig nach der Einengung des Gemisches auf ein kleineres Volumen. Es kann auch notwendig sein, das gesamte Lösungsmittel zu entfernen und den Rückstand durch Umkristallisation aufzuarbeiten. Mit diesem Verfahren erhält man 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithione der allgemeinen Formel 1, in der die Substituenien R¹ und R² Wassersloffatome sind. Wenn Verbindungen erwünscht sind, in denen R¹ und R² den Methylrest bedeuten, werden die Methylgruppen in üblicher Weise durch Behandlung mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol. Diäthylather und deren Gemischen.

eingeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei geringer Toxizität ausgezeichnete entzündungswidrige Wirksamkeit.
Zur Ermittlung der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese an Tiere verabreicht, bei denen man experimentell einen Entzündungs?ustand hervorgerufen hatte.

So wurde z. B. im C'arrageenin-Ödem-Test nach C. A. Winter und Mitarbeitern, Proc. Soc l.xp.

Biol. Med., Bd. Ill, S. 544 (1962), 8-Cyclohexyl-I,3.8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion oral in Dosen von 40 und 20 mg kg an getrennte Gruppen von Ratten verabreicht. Die durchschnittliche Verringerung des experimentell hervorgerufenen Ödems betrug 30% bzw. 21%. Die orale LD₅₀ der gleichen Verbindung betrug bei Mäusen 200 mg kg. Nach diesem Verfahren wurde mit 8-Methyl-l,3.8-triazaspiro[4,5]-decan-2,4-dithion, dessen LD₅₀ 500 mg/kg beträgt, bei Verabreichung an Ratten in Dosen von 100 bzw. 50 mg/kg eine Verringerung des Ödems um 40,3% bzw. 2 Γ/ο erzielt.

ImGranulomlest nach R. M ei e ret al., Experientia, Bd. 6, S. 404 (1950), wurde die Wirkung einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiphlogistica im Vergleich zu dem aus Brevet Special de Medicament Nr. 6097 M als Antiphlogistikum bekannten l-Benzolsulfonyl-5,5-diphenylhydanloin ermittelt.

Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben:

Granulomtest (Ratten)

Verbindung

8-Methyl-l,3,8-triazaspiro[4^]decan-2,4-dithion

13,8-Trimethyli,3,8-triazaspiro£4,5]-decan-2,4-dithion

8-Isopropyl-I,3,S· triazaspir*>[4,5]decan-2,4-ditnion

e-Cyclohexyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion

1 -Benzylsulfony 1-5,5-diphenyl-hydantoin

500

150

1000

200
1700

Dosis, p.o.

mg/kg

100

30

200 100

40

50 150

% Hemmung

10

23

21 «5

34

23

20

24

0 3,3

kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Stunden auf 50 bis 60° C erhitzt Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuuni auf etwa die Hälfte seines Volumens abdestilliert und das Gemisch gekühlt. Es schied sich eine kristalline Fallung aus, die abfiltriert und getrocknet wurde; Ausbeute 66 g; F. 280⁰C

Beispiel 2

l,3,8-TrimethyH,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion

Eine Lösung von 21,5 g der Verbindung des vorstehenden Beispiels in 200 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden mit 16,4 g Diazomethan und 300 ml Diäthyläther in Berührung gebracht Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und unter Verwendung einer Mischung aus Methanol und Chloroform als Lösungsmittel für die Elution über eine Säule aus Kieselsäuregel Chromatographien; Ausbeute 13 g (53%); F. 102 bis 104⁰C.

Wie aus den Testergebnissen ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedrigeren Dosen eine wesentlich größere Wirksamkeit als die Vergleichsverbindung.

8-Isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion zeigt auch eine bemerkenswerte Wirksamkeit, wenn sie unter diesen Bedingungen an Ratten verabreicht wird, denen die Nebenniere entfernt wurde. In diesem Falle wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg eine Hemmung von 17% gefunden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

40

8-Methyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion

Zu einer Lösung von 113 g l-Methyl-4-piperidon in 500 ml wäßrigem Äthanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g Natriumcyanid und 77 g Schwefel-Beispiel 3
8-Isoproi)yl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion

Zu einer Lösung von 141 g l-Isopropyl-4-piperidon in 500 ml wäßrigem Methanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g Natriumcyanid und T⁷ g Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 60 bis 65° C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bis auf etwa ein Drittel des Volumens und dem Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 58 g; F. 288 bis 290⁰C.

Beispiel 4
8-Cyclohexyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion

Eine Lösung von 18,1 g Cyclohexyl-4-piperidon, 5,5 g Ammoniumchlorid, 5 g Natriumcyanid und 7,7 g Schwefelkohlenstoff in 100 ml wäßrigem Äthanol wurde 12 Stunden auf etwa 70⁰C erhitzt. Beim Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 14 g; F. 249 bis 251° C.

Claims

Patentansprüche: wesentlichen äquimolare Mengen eines N-substituierten 4-Piperidons der allgemeinen Formel

1. U,8-TriazaspiroL4,5]decan-2,4-dithione der allgemeinen Formel

/~\ CS-N-R²
R-N X j (I)

R-N