AT277249B

AT277249B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten

Info

Publication number: AT277249B
Application number: AT1368A
Authority: AT
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1967-01-02
Filing date: 1968-01-02
Publication date: 1969-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die als Mittel gegen Protozoen und Viren verwendbar sind.

Diese Derivate entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher die Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen : R stellt einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen dar, Rl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 bedeutet einengeradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und Ac stellt den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure dar, beispielsweise einen von einer der folgenden Säuren stammenden Acylrest : einer mono- oder bicyclischen Arylcarbonsäure (z. B. Benzoesäure oder Naphthoesäure), einer araliphatischen Säure, deren Arylgruppe monooder bicyclisch ist (z. B. Phenyl oder Naphthyl) und deren aliphatische Gruppe eine gerade oder verzweigte Kette besitzt (z. B.

Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen), einer monocyclischen cycloaliphatischen Carbonsäure und insbesondere einer Cycloalkancar- bonsäure mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einer cycloalkylaliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Cycloalkylalkancarbonsäure, deren Cycloalkylgruppe monocyclisch ist und 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und deren aliphatische Kette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, einer aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Alkancarbonsäure oder Alkencarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe).

Diese Verbindungen sind gegen verschiedene Protozoen sowie gegen gewisse Viren, insbesondere Influenza-Viren, wirksam.

Bevorzugte Produkte der Formel I sind solche, für welche R einen n-Octyl-, n-Nonyl-oder n-Decylrest bedeutet, Ri einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder sek. -Butylrestdarstellt,
R 2 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und Ac einen Acylrest darstellt, der von Benzoesäure oder einer geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aralkencarbonsäure, wie beispielsweise Zimtsäure, oder einer Cycloalkancarbonsäure, wie beispielsweise Cyclohexancarbonsäure, abgeleitet ist.

Die Verbindungen der Formel I können durch entsprechende Acylierung von 4-Hydroxychinolinderi - vaten der allgemeinen Formel
EMI2.1

EMI2.2

Die Acylierung wird nach den bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Einwirkung eines Anhydrids der Formel (Ac) 0, eines Säurehalogenids, wie z. B. AcCI oder AcBr, wobeiAc die oben angegebene Bedeutung besitzt. Wenn man die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids durchführt, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Natriumhydrid, vorgenommen.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Cyclisierung eines Anilinomethylenmalonsäurederivats der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich für die Bildung von Chinolinderivaten aus Anilinomethylenmalonaten bekannten Methoden hergestellt werden. Die Cyclisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit einem sauren Reagens, z. B. einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure, oder durch Erhitzen der Verbindung der Formel III bei erhöhter Temperatur in der Grössenordnung von 180 bis 3500 C und insbesondere 200 bis 2800 C, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise einem Mineralöl oder einem der Produkte auf der Basis von Diphenyl und Diphenyloxyd, durchgeführt werden.

Die Derivate der Formel III können auf folgende Weise hergestellt werden : ij durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel
EMI2.4
in der R undRl die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel
EMI2.5
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise, eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet. Zu geeigneten Verbindungen der Formel V gehören Diäthyl-äthoxymethylenmalonat und Dimethyl-methoxymethylenmalonat.

Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z. B. Äthanol, bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erhitzen durchgeführt werden.

Wenn das Reaktionsprodukt fest ist, kann man es durch Filtrieren oder Konzentrieren des Reaktiongemisches isolieren und gewünschtenfalls durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.

Äthanol oder Benzol, reinigen ; ii) durch Behandlung eines Formamidins der allgemeinen Formel :
EMI3.1

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und R die6, 8 g Diäthyl-äthoxymethylenmalonat und dampft sie im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Man löst das Diäthyl-4-n-decyloxy-3-äthoxyanilinomethylenmalonat in 100 ml eines Gemisches von Diphenyl und Diphenyloxyd und erhitzt die Lösung in einem Bad von Wood'schem Metall 1 h bei 260 bis 2700 C.

Man kühlt die Lösung ab und verdünnt sie mit Petroläther (Siedebereich : 60 bis 80 C). Man ge- winnt durch Filtrieren das Rohprodukt und trocknet es. Man erhält 7, 1 g Äthyl-6-n-decyloxy-7-äthoxy- 4-hydroxychinolin-3 -carboxylat. Man löst eine Probe in siedender Essigsäure. Man filtriert in der Wärme und fällt durch Zugabe von siedendem Methanol aus. Man erhält ein gereinigtes Produkt vom F = 244 bis 2460 C.

Durch Arbeiten in analoger Weise kann man, ausgehend von den geeigneten Ausgangsmaterialien, die folgenden Produkte herstellen :
EMI4.1

C,Äthyl-4-acetoxy-6-n-octyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylat vom F = 133 bis 134 C, Methyl-4-acetoxy-6-n-octyloxy-7-methoxychinolin-3-carboxylat vom F = 126 bis 1270 C,
EMI4.2
104Methyl-4-acetoxy-6-n-octyloxy-7-isopropoxychinolin-3-carboxylat vom F = 122 bis 123 C, Äthyl-4-acetoxy-6-n-octyloxy-7-methoxychinolin-3-carboxylat vom F = 104 bis 1060C.

Beispiel 2 : Man suspendiert 10, 0 g Äthyl-4-hydroxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychinolin-3-carb- oxylat in 100 ml Dimethylformamid und setzt 1, 26 g Natriumhydrid, in 50 gew. -%iger Suspension in Öl, zu. Man rührt unter schwachem Erhitzen auf einem Wasserbad 10 min und setzt dann innerhalb von 3 min 1, 88 g Acetylchlorid zu. Man rührt und erhitzt auf einem Dampfbad 1 h und giesst dann in 500 ml Wasser. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, den man abfiltriert und im Vakuum trocknet. Die trockene Festsubstanz (11, 4 g ; F = 218 bis 2240 C) wird mit 150 ml Benzol zum Sieden gebracht. Man filtriert über eine Filterhilfe, setzt ein gleiches Volumen warmen Petroläther (Siedebe- reich : 40 bis 600 C) zu und filtriert erneut über Filterhilfe.

Durch Abkühlen und Trocknen erhält man 5, 1 g kristallines Produkt. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 4, 25 g Äthyl- 4-acetoxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylat vom F=128 bis 129 C, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

In der gleichen Weise stellt man, ausgehend von dengeeignetenAusgangsmaterialien, die folgenden Substanzen her : thyl-4-cinnamoyloxy-6-n-octyloxy-7-thoxychinolin-3-carboxylat vom F = 124 bis 126 C,
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C,1150 C, Äthyl-4-cyclohexylacetoxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylatvomF=114bis155 C.
Beispiel 3 : Man behandelt 2,0 g Äthyl-4-hydroxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylat, suspendiert in 50 ml Essigsäureanhydrid, mit 0, 20 ml konz. Schwefelsäure. Man erhitzt 2 1/2 h unter Rückfluss. Man kühlt ab, setzt 4,0 g pulverförmiges Natriumacetat zu und filtriert. Der feste Anteil wird mit ein wenig abgekühltem Diäthyläther gewaschen und zweimal mit je 50 ml Essigsäure- äthylester extrahiert. Man vereinigt die filtrierten Extrakte und setzt einige Tropfen Äthanol zu.

Man konzentriert bis zu einem Volumen von etwa 25 ml, klärt über Filterhilfe und kühlt ab. Man erhält 0, 78 g Äthyl-4-acetoxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylat vom F = 129 bis 130 C, das mit dem gemäss Beispiel l hergestellten Produkt identisch ist.

Die Produkte der Formel I besitzen eine besonders interessante Wirksamkeit auf dem Gebiete der Bekämpfung und Steuerung und der Verhütung von Infektionen, die durch Protozoen hervorgerufen werden, insbesondere diejenigen des Genus Eimeria und ganz besonders durch Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria necatrix, Eimeria brunetti und Eimeria maxima, welche Coccidiose hervorrufen, die zu beträchtlichen Verlusten, insbesondere in der Geflügelzucht führen.

Die Produkte der Formel I sind gegen Eimeria wirksam, wenn sie in Dosen von 0,0001 bis 0, 05% (vorzugsweise 0,001 bis 0, 0041o), bezogen auf das Gewicht, in dem Tierfutter oder dem Trinkwasser für Geflügel verabreicht werden. Man beobachtet keine nachteilige Nebenwirkung.

Bevorzugt für diesen Zweck sind die folgenden Produkte :
EMI5.1

Es hat sich gezeigt, dass die Produkte der Formel I eine besonders interessante Wirksamkeit gegen gewisse Viren, insbesondere gegen gewisse Myxoviren, die Grippe hervorrufen können, besitzen.

Sie sind beispielsweise gegen den Stamm A2/Singapour wirksam.

Die auf Grund ihrer Antivirus-Aktivität ganz besonders bevorzugten Verbindungen sind die oben bezüglich dieser Wirkung bereits genannten.

Die Gebrauchsdosis variiert natürlich je nach dem Fall und dem Objekt. Eine tägliche Dosis von 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht scheint angemessen.

Die Produkte der Formel I, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, können in therapeutischen Präparaten zur Bekämpfung von Virus-Infektionen verwendet werden.

Diese Präparate können eine oder mehrere Verbindungen der Formel I im Gemisch mit einem pharmazeutisch inerten Verdünnungsmittel'oder mit andern, physikalisch, chemisch und pharmakodynamisch verträglichen Produkten enthalten.

Die in Betracht gezogenen therapeutischen Mittel können in allen üblichen Formen vorliegen, insbesondere denjenigen, die zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege bestimmt sind. In der Praxis wird die Verabreichung am häufigsten auf oralem Wege erfolgen.

Unter den festen Mitteln zur Verabreichung auf oralem Wege kann man Tabletten, Dragées, Pillen, Pulver und Granulate nennen. Diese Mittel werden nach den üblichen Arbeitsweisen, im allgemeinen durch Vermischen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure, Lactose, hergestellt. In den meisten Fällen enthalten solche Mittel auch andere Produkte, inerte Verdünnungsmittel, Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Süssstoffe und Dispergiermittel.

Unter den verwendbaren pharmazeutischen Formen kann man auch die Kapseln oder Cachets aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, nennen. Diese Kapseln enthalten eine oder mehrere wirksame Verbindungen der Formel I mit oder ohne Zusatz von geeigneten Excipientien oder Verdünnungsmitteln.

Die Präparate für die orale Verabreichung können auch in Form von Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren vorliegen, die nach den üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden.

Zur Verabreichung auf parenteralem Wege können die Mittel, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in Form von sterilen wässerigen oder nichtwässerigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Nach den üblichen Arbeitsweisen hergestellt, können sie vorzugsweise durch Filtrieren über ein die Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls auch für eine Zubereitung an Ort und Stelle hergestellt werden.

Der Gehalt an Wirksubstanz in den Mitteln ist ersichtlicherweise je nach diesen variabel. Es ist nur erforderlich, dass der Gehalt ein solcher ist, dass er die Verabreichung einer geeigneten Dosis ermöglicht. Natürlich ist es möglich, gleichzeitig mehrere Dosen in verschiedenen Formen zu verabreichen.

Im allgemeinen sollten die Präparate 0,0002 bis 90 Gel.-% Wirksubstanz enthalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ac den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Hy- droxyderivat der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, R und R obgenannte Bedeutung haben, oder deren Alkaliderivate entsprechend acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch die Acylierung einen Acylrest einführt, der von einer der folgenden Säuren stammt : einer mono-oder bicyclischen Arylcarbonsäure (wieBenzoesäure oderNaphthoesäure), einer araliphatischen Säure, deren Arylgruppe monooder bicyclisch ist (wie Phenyl oder Naphthyl) und deren aliphatische Gruppe eine gerade oder verzweigte Kette aufweist (wie Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen), einer monocyclischen cycloaliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Cycloalkancarbonsäure mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einer cycloalkylaliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Cycloalkylalkancarbonsäure, deren Cycloalkylgruppe monocyclisch ist und 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und deren aliphatische Kette,

die geradkettig oder verzweigt sein kann, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, einer aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Alkancarbonsäure oder Alkencarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie Essigsäure oder Propionsäure).