DE1907589B2 - Triamono s tnazin Derivate, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Triamono s tnazin Derivate, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Tabelle I
Einfluß des Verfahrensproduktes von Beispiel 1 auf den Cholesteringehalt im Serum, den Cholesteringehalt der Aorta und den Grad der Ausbildung arteriosklerotischer Plaques bei Kaninchen, die während 80 Tagen mit einer Diät mit hohem Cholesteringehalt gefüttert wurden.
Cholesterindiät-G nippe 0,15
4		 0,4
4		 0
4		 Normaldiät
Prozentgehalt des Produkts gemäß Beispiel 1
im Futter 		989 ± 595
13,4 ±8,3
18,2 ±5,5
3,2 ±1,6
1,8 ± 1,0
0,7 ± 1,2		 1216 ±627
7,3 ±2,9
17,4 ± 6,9
3,1 ± 0,5
1,4 ± 1,1
0,5 ± 0,6		 1887 ±621
19,9 ± 4,9
23,5 ± 5,3
4,4 ± 0,5
3,3 ± 0,6
2± 1,4		 0
4
Anzahl der Kaninchen 44,3 ±2
1,7 ±0,49
2,5 ± 0,3
0
0
Serum-Cholesterin (mg Cholesterin je 100 ml Serum)
Cholesterin-Gehalt der Aorta (mg/g Frischgewicht} ..
Cholesterin-Gehalt der Leber (mg/g Frischgewicht) ..
Grad der Plaque-Bildung (mg/g Frischgewicht)
Arcus aortae 		0
Aorta thoracica
Aorta abdominalis
Die bemerkenswerte Senkung des Cholesterinspiegels des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 wird nach dem durchschnittlichen Grad der Ablagerung von Plaques in der Aorta und dem erheblich herabgesetzten Cholesterin-Gehalt in der Aorta beurteilt.
In einer weiteren Versuchsreihe wurden Kaninchen mit einer Cholesterindiät während 80 Tagen gefüttert und dann auf Normaldiät gesetzt
Gleichzeitig wurde bei einer Gruppe das Verfahrensprodukt nach Beispiel 1 in einer Konzentration von 0,1% der Diät zugesetzt. Eine Kontrollgruppe wurde mit Normaldiät gefüttert. Nach 43 Tagen wurden die Tiere getötet. Die Aorta wurde entnommen und unter Anfärbung mit verschiedenen Farbstoffen histologisch untersucht.
Es zeigte sich, daß das sudanophile Material und die Schaumzellen in den Plaques bei derjenigen Versuchsgruppe, die mit dem Verfahrensprodukt nach Beispiel 1 behandelt wurden, im Vergleich mit einer Kontrollgruppe abgenommen hatte. Statt dessen zeigte sich eine Bildung von fibrösem Gewebe ohne sudanophiles Material und eine schnelle Rückbildung der Aorta-Plaques bei der mit dem Verfahrensprodukt des Beispiels 1 behandelten Gruppe.
B. Ferner wurde die entzündungshemmende Wirkung des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 folgendermaßen belegt:
Es wurde eine zweimalige Dosis von je 150 mg/kg/Tag des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 oral an Ratten verabfolgt, die zuvor durch wiederholte Injektionen von Rinderserum-Albumin und eines Adjuvans immunisiert wurden; hierbei wurde die Unterdrückung der passiven cutanen Anaphylaxie-Reaktion mittels der Pigment-Diffusions-Methode bestimmt. Es wurde eine 48%ige Unterdrückung im Vergleich mit der Kontrollgruppe festgestellt. <>5
Wenn 100 mg/kg/Tag des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 während 4 Tagen oral an Ratten verabfolgt wurden, die zuvor mit hitzegetöteten Tubcrkelbazilleu in Mineralöl immunisiert wurden, stellte man eine 24%ige Unterdrückung der passiven cutanen Anaphylaxie-Reaktion im Vergleich mit der Kontrollgruppe fest.
Wenn man 300 mg/kg des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 oral an Ratten verabfolgte, wurde ein entzündliches ödem, das man in der Pfote durch Carragheenin erzeugt hatte, um 25% herabgesetzt, im Vergleich mit einer Kontrollgruppe.
C. Vergleich mit 2,6-Pyridindimethanol-bis-(N-methylcarbamat) (Pyridinolcarbamat):
Das reticulo-endotheliale System spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungen und bei der Arteriosklerose. Einige entzündungshemmende und antiarteriosklerotisch wirksame Mittel unterdrücken die durch bakterielles Endotoxin induzierte Hyperfunktion des reticulo-endothelialen Systems. Zur Abschätzung der entzündungshemmenden und antiarteriosklerotischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird daher die Senkung der Hyperfunktion des reticulo-endothelialen Systems wie nachstehend beschrieben bestimmt:
Die Hyperfunktion des reticulo-endothelialen Systems wird durch intravenöse Injektion von 0,1 ml Typhus-Paratyphus-Vaccine in die Schwanzvene von Mäusen am 1., 3. und 5. Tag hervorgerufen. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Mäusen viermal oral verabreicht, und zwar jeweils 1 Stunde vor der Vaccineinjektion und 24 Stunden nach der letzten Vaccineinjektion. Die Dosierung der zu prüfenden Verbindungen beträgt pro Verabreichung 300 mg/kg Körpergewicht 1 Stunde nach der letzten Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen wird den Mäusen kolloidaler Kohlenstoff injiziert. 5 Minuten später wird der im Blut vorhandene kolloidale Kohlenstoff bestimmt. Ein höherer Wert des kolloidalen Kohlenstoffes im Blut bedeutet eine stärkere Senkung der Hyperfunktion des reticulo-endothelialen Systems.
Die LD50-Werte werden durch orale Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen an Mäusen ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.
Verbindung
gemäß Beispiel		 R LD50, g/kg Kolloidaler
Kohlenstoff
im Blut"»		 Wirksamkeil'1)
1 HN N— >20,0 205,0 + + +
O
5 C2H5NH- >7,55 219,5 + + +
9 11-C6H13NH- >4,0 182,3 + +
Vergleichsverbindung: Pyridinolcarbamat 4,5 155,5 + +
") Kohlenstoff im Blut 5 Minuten nach der Injektion des kolloidalen Kohlenstoffes, ausgedrückt in Prozent des Kohlenstoffes im Blut der
nur mit Vaccine behandelten Mäuse.
*) Abgeschätzt aus den Kohlenstoffwerten: Kohlenstoffwert Wirksamkeit
<80
80 bis 125 ±
126 bis 150 +
151 bis 200 + +
>200 + + +
Beispiel 1
2-Amino-4-phenäthyIamino-6-(3-ketopiperazino)-s-triazin
6,1 g Phenäthylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 8,2 g 2-Amino-4,6-dichlor-s-triazin in 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Während dieser Zeit gibt man 2,7 g Natriumcarbonat mit solch einer Geschwindigkeit hinzu, daß das Reaktionsgemisch neutral bleibt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsproduki vom Reaktionsgemisch abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,0 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin in weißen Kristallen (F. 214 bis 216°C) erhält.
3,7 g dieser Verbindung in 80 ml Wasser werden unter Rühren mit 3,0 g Ketopiperazin in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß auf dem Dampfbad erhitzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,3 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-(3-ketopiperazino)-s-triazin in weißen Kristallen vom F. 23O0C.
Q5H19N7O:
Berechnet
gefunden .
C 57,49, H 6,08, N 31,29;
C 57,62, H 6,25, N 30,65.
Beispiel 2
2-Amino-4-phenäthylamino-6-methylaminos-triazin
3,9 g 40%iges Methylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt vom Reaktionsgemisch abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g weiße Kristalle, F. 166 bis 167° C.
Q2H16N6:
Berechnet
gefunden .
Beispiel 3
2ς 2-Amino-4-phenäthylamino-6-pyrrolidino-
s-triazin-maleinat
3,6 g Pyrrolidin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 120 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck zu einem Sirup. 7,0 g Sirup löst man in 40 ml Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 2,0 g Maleinsäure in 10 ml Methanol. Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um, wobei man 2,1 g des Maleinats in farblosen Nadeln (F. 149 bis 1500C) erhält.
Q9H24N6O4:
Berechnet .
gefunden ..
C 56,99, H 6,04. N 20,99;
C 56,79, H 5,90, N 20,96.
Beispiel 4
2-Amino-4-phenäthylamino-6-piperidinos-triazin-maleinat
C 58,99, H 6,60, N 34,40;
C 58,84, H 6,79, N 34,22.
4,3 g Piperidin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2 g 2 - Amino -A- phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 120 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck zu einem Sirup. 6,0 g Sirup löst man in 40 ml Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 1,7 g Maleinsäure in 10 ml Methanol, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um.
Ausbeute 3,0 g des Maleinats in weißen Kristallen (F. 164 bis 166° C).
C20H26N6O4:
Berechnet ... C 57,91, H 6,32, N 20,35; gefunden .... C 58,06, H 6,41, N 20,56.
Beispiel 5
2-Amino-4-phenäthylamino-6-äthylamino-
s-triazin-maleinat
2,9 g 70%iges Äthylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 120 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck zu einem Sirup. 6,2 g Sirup werden in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Maleinsäure in 10 ml Methanol versetzt, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g des Maleinats als weißes Kristallpulver, F. 161 bis 162,5° C.
C17H22N6O4:
Berechnet ... C 54,54, H 5,92, N 22,45;
gefunden .... C 54,30, H 6,08, N 22,56.
Beispiel 6
2-Amino-4-phenäthylamino-6-di-n-propylamino-
s-triazin-maleinat
35
5,1 g Di-n-propylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 120 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückftußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriertunter vermindertem Druck zu einem Sirup. Man löst 6,8 g Sirup in 30 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 1,7 g Maleinsäure in Methanol. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g des Maleinats in weißen Kristallen, F. 118 bis 1200C.
C21H30N6O4:
Berechnet ... C 58,54, H 7,02, N 19,59;
gefunden .... C 58,30, H 7,13, N 19,83.
55 B ei s ρ i e 1 7
2-Amino-4-phenäthylamino-6-di-n-butyIaminos-triazin-maleinat
6,5. g Di-n-butylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,2 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 120 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck zu einem Sirup. Man löst 6,5 g Sirup in 20 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 1,7 g Maleinsäure in 10 ml Methanol. Man dampft das Lösungsmittel ab und erhält einen Rückstand, den man aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g des Maleinats als weißes Kristallpulver, F. 128 bis 129nC.
C23H34N6C4:
Berechnet
gefunden .
C 60,24, H 7,47, N 18,33;
C 60,37, H 7,64, N 18,76.
Beispiel 8
2-Amino-4-phenäthylamino-6-cyclohexylaminos-triazin-maleinat
6,1 g Cyclohexylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 7,5 g 2-Amino-4-phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 150 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck zu einem Sirup. Man löst 3,1 g Sirup in 50 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 1,1 g Maleinsäure in 30 ml Methanol, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1 g des Maleinats in weißen Kristallen, F. 195° C (Zers.).
C21H28N6O4:
Berechnet ... C 58,86, H 6,59, N 19,62;
gefunden .... C 58,76, H 6,59, N 19,25.
Beispiel 9
2-Amino-4-phenäthylamino-6-n-hexylaminos-triazin-maleinat
6,1 g n-Hexylamin werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 7,5 g 2 - Amino -A- phenäthylamino-6-chlor-s-triazin und 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck zu einem Sirup. Man löst 8,0 g Sirup in 50 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 2,9 g Maleinsäure in 30 ml Methanol, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abfiltrierl und aus Methanol umkristallisierL Ausbeute 0,7 g des Maleinats in weißen Kristallen, F. 139 bis 142°C.
C21H30N6O4:
Berechnet .
gefunden ..
C 58,59, H 7,02, N 19,52;
C 58,56, H 7,00, N 19,74.
309548/4Ä

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Triamino-s-triazin-Derivate der allgemeinen Formel I —Ν
R1 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 einen Cycloalkylrest oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der s-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Amino-4-phenäthylamino-6-halogen-s-triazin der aUgemeinen Formel II
NH,
(Π)
NH - CH2 · CH2 ■ C6H5
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel RH, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch XJmsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überfuhrt.
Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Citronensäure.
Die erfindungsgemäßen s-Triazin-Derivate weisen teils eine antipblogistische, teils eine den Cholesterinspiegel senkende Wirksamkeit auf. Diese Wirkungen werden z. B. besonders dadurch bewiesen, daß das 2 - Amino - 4 - phenäthylamino - 6 - (3 - ketopiperazino)-s-triazin (Beispiel 1) nach oraler Verabreichung an Kaninchen, die mit cholesterinreichem Futter gefüttert wurden, arteriosklerotische Symptome zum Verschwinden bringt.
Die Toxizität des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 ist gering. Bei oraler Verabfolgung von mehr als 20 g/kg des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 an Mäusen treten keine Todesfälle auf.
Schließlich zeigen die s-Triazin-Derivate der Erfindung verschiedene cortison-inhibierende Wirkungen.
Versuchsberichte
A. Zwei Versuchsgruppen von Kaninchen wurden 80 Tage mit 150 g/Tag einer Diät eines handelsüblichen Kaninchenfutters in Körnerform gefüttert, dem man 2% Cholesterin und 0,15 bzw. 0,4% des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 zugesetzt hatte. Nach 80 Tagen wurden die Tiere getötet, die Aorta wurde entnommen und das Ausmaß der erzeugten Arteriosklerose wurde nach der Methode von Dell (Cir. Res. 10 [1962], S. 904) bestimmt
Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
DE1907589A 1968-04-10 1969-02-14 Triamino-s-triazin-Derivate, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1907589C3 (de)

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JP2390768 1968-04-10
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JP3883168 1968-06-06
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