DE1171922B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

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DE1171922B
DE1171922B DES77496A DES0077496A DE1171922B DE 1171922 B DE1171922 B DE 1171922B DE S77496 A DES77496 A DE S77496A DE S0077496 A DES0077496 A DE S0077496A DE 1171922 B DE1171922 B DE 1171922B
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DE
Germany
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phenthiazine
carbon atoms
radical
ecm
general formula
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Pending
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DES77496A
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English (en)
Inventor
Raymond Jacques Horclois
Pierre Sarret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. Kl.: C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
12 ρ-4/05
1171 922
S 77496 IVd/12 ρ
11. Januar 1962
11.Juni 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate und ihrer Salze.
Die neuen Derivate entsprechen- der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten
A-Z
In dieser Formel bedeuten A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der die Stickstoffatome des Phenthiazine und des Restes Z durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und Z einen Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest (wobei die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen) oder einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Hydroxyalkylpiperidino-, Carbamylpiperidino-, Carbamylalkylpiperidino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino-, N-Acyloxyalkylpiperazino- oder N-Carbamyloxyalkylpiperazinorest, wobei etwa vorhandene Carbamylgruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Piperazinringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff auf 3-Cyan-phenthiazine der allgemeinen Formel
C = N
II
A-Z
in der die Symbole A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter an sich für die Umwandlung eines Cyanrestes zum Thiocarbamylrest bekannten Bedingungen hergestellt.
Die Addition von Schwefelwasserstoff an der Cyangruppe erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise Ammoniumhydrosulfids oder eines Alkalihydrosulfids. Man arbeitet beispielsweise in alkoholisch-ammoniakalischer, mit Schwefelwasserstoff gesättigter Lösung oder Suspension, entweder bei gewöhnlicher Temperatur unter kontinuierlicher Einführung von Anmelder:
Rhöne-Poulenc S. A., Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und DipL-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Raymond Jacques Horclois, Malakoff, Seine,
Pierre Sarret, Fontenay-sous-Bois, Seine
(Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 24. Januar 1961 (850 605)
Schwefelwasserstoff oder bei einer Temperatur zwischen 50 und 15O0C in geschlossenem Gefäß.
Man kann das Ammoniak durch ein Amin, wie Triäthanolamin, ersetzen. Man kann auch eine Lösung oder eine Suspension des umzuwandelnden Nitrils in Pyridin in Gegenwart eines Amins, beispielsweise Triäthylamins, verwenden; die Reaktion findet bei gewöhnlicher Temperatur oder unter schwachem Erhitzen unter kontinuierlicher Einführung von Schwefelwasserstoff oder in einem geschlossenen Gefäß, wobei das Medium zuvor mit Schwefelwasserstoff gesättigt wurde, statt.
Die neuen Phenthiazinderivate können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Diese Salze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet
man beispielsweise Alkohole, Äther, Ester, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser.
Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften; sie können als Neuroleptica, insbesondere als nervendämpfende Mittel, und Sedativa verwendet werden; sie sind
409 599/311
auch Antiemetica, Adrenolytica und Tuberculostatica. Ihre Wirksamkeit auf dem neuroleptischen Gebiet wird durch das Fehlen-kataleptischer Eigenschaft begünstigt.
Das bekannte Handelsprodukt 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin wurde mit folgenden erfindungsgemäß erhältlichen Produkten verglichen :
Produkt Beispiel Nr. A der allgemeinen Formel I Z der allgemeinen Formel I
A 3 -(CHs)3- -N(CHa)2
B 6 -(CHs)3- — N V-OH
C 4 -(CHs)3- — N N — (CH2J2OH
D 1 und 2 CH2 CH CH2 -N(CHs)2
CH3
E 5 CH2 CH CH2
1		 — N
\
CH3 \ j
Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt :
1. Anti-Adrenalin-Test
Man bestimmt vor dem Versuch die toxische Dosis von Adrenalin. Dann injiziert man Mäusen intravenös das zu untersuchende Produkt in einer Dosis von 1 mg/kg. 5 Minuten später injiziert man intravenös verschiedene Dosen Adrenalin. Man bestimmt die Anzahl der toxischen Dosen Adrenalin, welche 50°/Ό der Tiere vertragen können. Man verwendet sechs Mäuse je angewandter Adrenalindosis. Antiemetische Wirkung
2. Antiemetische Wirkung
Man verabreicht Hunden oral verschiedene Dosen des zu untersuchenden Produktes. 90 Minuten später injiziert man subcutan 0,1 mg/kg Apomorphin. Man bestimmt diejenige Dosis in Milligramm je Kilogramm des untersuchten Produktes, welche die Anzahl der normalerweise erfolgenden Vomitus um 50°/o verringert.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.
Anti-Adrenalin-Test
Produkt Toxische Adrenalindosis
in Milligramm
je Kilogramm intravenös		 DA50 als Anzahl der
toxischen Dosen
A 0,6 240
B 0,75 60
C 0.5 90
D 0,5 150
E 0.75 mehr als 130
Vergleichs-
produkt 0,6 6
Produkt DEäü in Milligramm Toxizitätswerte
ί IvAiUIvL je Kilogramm per oral
A 1
B 1,2
C 0,2
D 0,75
E 0,45
Vergleichsprodukt 1,2
Es wurde diejenige Dosis an Produkt bestimmt, welche bei intravenöser Injektion bei Mäusen den Tod von 50% der Tiere verursacht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
50 Produkt DLäo in Milligramm
je Kilogramm intravenös
A 54
B 66
55 C
D		 77
90
E 80
Vergleichsprodukt 80
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Man löst 32,3 g 3-Cyan-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin in 50 ecm wasserfreiem Pyridin und 10,1 g Triäthylamin. Man erhitzt auf etwa 500C und leitet in diese Lösung 6 Stunden einen Schwefelwasserstoffstrom ein. Anschließend setzt man 100 ecm Wasser und 100 ecm
Chloroform zu. Man dekantiert, wäscht die Chloroformschicht fünfmal mit je 50 ecm Wasser, trocknet die Lösung über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum ein. Dann löst man den Rückstand in 150 ecm Äthanol, behandelt die Lösung mit Entfarbungskohle und filtriert. Durch Abkühlen erhält man 28,6 g 3-Thiocarbamyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin in Form gelber Kristalle, die nach erneutem Umkristallisieren aus Äthanol bei 1600C schmelzen.
Beispiel 2
In einer Druckflasche erhitzt man ein Gemisch von 8,1 g 3-Cyan-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin in 40 ecm einer Äthanollösung, die 50 g Ammoniak je Liter enthält. Man leitet Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung ein. Man verschließt die Flasche und erhitzt 15 Stunden auf 1000C. Man kühlt ab, engt ein und nimmt in Wasser und Äther auf. Dann kristallisiert man aus 50 ecm Benzol um. Durch Abkühlen erhält man 6,5 g 3-Thiocarbamyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin in Form gelber Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1600C schmelzen.
Beispiel 3
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 61,8 g 3-Cyan-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin aus und erhält so 57 g 3-Thiocarbamyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 162° C schmilzt.
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 26,7 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-^-hydroxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin aus und erhält so 24,5 g 3-Thiocarbamyl-10-[3'-(4"-/3-hydroxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin in Form gelber Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Aceton bei 120°C schmelzen.
Beispiel 5
Man rührt 21 g 3-Cyan-10-(3'-pyrrolidino-2'-methylpropyfj-phenthiazin in 30 ecm wasserfreiem Pyridin und 6 g Triäthylamin. Dann leitet man 7 Stunden Schwefelwasserstoff ein. Während der ersten halben Stunde erhitzt sich die Masse spontan. Anschließend erhitzt man auf einem Wasserbad so, daß die Innentemperatur bei etwa 55° C bleibt. Man kühlt ab, filtriert die Kristalle ab und wäscht mit 10 ecm Pyridin. Man erhält 7,9 g Kristalle. Man gießt die Mutterlaugen in 250 ecm destilliertes Wasser, filtriert die gebildete Festsubstanz ab, wäscht dreimal mit je 50 ecm Wasser und dann mit 20 ecm Methanol und erhält so eine zweite Fraktion von 14 g Substanz.
Man kristallisiert das gesamte erhaltene Produkt, d. h. 21,9 g Kristalle, aus 130 ecm n-Butanol und dann aus 40 ecm Monochlorbenzol um. Man wäscht die Kristalle mit Äther, trocknet im Vakuum bei 80°C und erhält so 17,5 g 3-Thiocarbamyl-10-(3'-pyrrolidino-2'-methylpropyl)-phenthiazin in Form eines gelben kristallinenen Pulvers; F. = 190°C.
B ei s pi el 6
Man rührt 25 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-hydroxypiperidino)-propyl]-phenthiazin in 30 ecm Pyridin und g Triäthylamin. Dann leitet man 8 Stunden Schwefelwasserstoff ein, wobei man die Innentemperatur bei etwa 55 0C hält. Man gießt in 500 ecm Wasser und verrührt mit 200 ecm Chloroform. Man filtriert die unlöslichen Kristalle ab und kristallisiert aus 1000 ecm Äthanol um. Man erhält eine erste Fraktion von 20 g 3-Thiocarbamyl-10-[3'-(4"-hydroxypiperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines gelben kristallinen Pulvers, das bei 176° C schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
    3°
    35
    40
    45
    55
    6o
    in der A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die Stickstoffatome des Phenthiazins und des Restes Z durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und in der Z einen Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest, wobei die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Hydroxyalkylpiperidino-, Carbamylpiperidino-, Carbamylalkylpiperidino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino-, N-Acyloxyalkylpiperazino- oder N-Carbamyloxyalkylpiperazinorest bedeutet, wobei etwa vorhandene Carbamylgruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Piperazinringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Cyan-phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
    A-Z
    in an sich bekannter Weise mit Schwefelwasserstoff behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschrift Nr. 2 956 996;
    Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. 9, 1955, S. 762 und 763.
    409 599011 6.64 @ Bundesdruckerei Berlin
DES77496A 1961-01-24 1962-01-11 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Pending DE1171922B (de)

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