AT228212B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und von deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und von deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelI :
EMI1.1
in der A einen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der so beschaffen ist, dass das Stickstoffatom des Phenthiazins von demjenigen des Restes Z durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, Z einen Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest (wobei die Alkylreste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten) oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der durch das Stickstoffatom an dem Rest A gebunden ist, wie beispielsweise einen Acetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-,
Hydroxyalkylpiperidino-, Carbamylpiperidino-, Carbamylalkylpiperidino-, Piperazino-, N-A1kylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino-, N-Acyloxyalkylpiperazino- oder N-Carbamyloxyalkylpiperazinorest darstellt, wobei etwa vorhandene Carbamylreste substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei etwa vorhandene Piperazinringe durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und R für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, sowie von deren Salzen.
Erfindungsgemäss können die neuen Derivate der Formel I wie folgt erhalten werden : Umsetzung eines Alkylhalogenmethylketons oder eines a-Halogenaldehyds der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
R-CO-CHX, in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
in der die verschiedenen Symbole wie oben definiert sind. Man arbeitet vorzugsweise unter Rückfluss in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol.
Es kann auch ein Derivat der Formel I in ein anderes Derivat der gleichen allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden überführt werden, beispielsweise ein Derivat der Formel I, in der Z einen N-Hydroxyalkypiperazinorest bedeutet, in das entsprechende Derivat der Formel I, worin jedoch Z für einen N-Acyloxyalkylpiperazinorest steht.
Die neuen Phenthiazinderivate können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die Addi- tionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ester, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel ; als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser.
Die neuen Derivate besitzen interessante pharmakodynamische und chemotherapeutische Eigenschaf- ten. Es sind Antiemetica und Tuberculostatica, die keine kataleptische Wirkung besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man erhitzt 14, 3 g 3-Thiocarbamyl-10- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phen- thiazin mit 5, 5 cms Monochloraceton in 30 cm3 Äthanol 7 h unter Rückfluss. Man erhält 14 g kristallisiertes Hydrochlorid vom F = etwa 1850C. Man löst das Produkt in 100 cms Wasser und setzt dann 100 cm3 Äther und 10 cm3 Natronlauge (d=l, 33) zu. Man dekantiert und extrahiert zweimal mit je 25 cm3 Äther.
Nach Verdampfen des Äthers erhält man 11, 6 g 3-[4"-Methylthiazolyl- (2") ]-10- (3'-dimethylamino-2'- - methylpropyl)-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Kohlenwasserstoffen, dessen Siedepunkt etwa zwischen 70 und 1200C liegt, bei 115-117 C schmilzt.
Beispiel 2 : Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10, 3 g 3-Thiocarb- amyl-10- (3' -dimethylamino-propyl) -phenthiazin aus und erhält nach Chromatographie an Aluminiumoxyd 5, 9 g 3- [4"-Methylthiazolyl- (2")]-10- (3'-dimethylamino-propyl)-phenthiazin, dessen in Aceton hergestelltes gelbes saures Oxalat bei 135 - 1370C schmilzt.
Beispiel 3 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10, 1 g 3-Thiocarbamyl- -10-[3'-(4"-ss-hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin aus und erhält so eine Base, die durch Umsetzung mit Maleinsäure in Äthanol 7, 5. g saures Dimaleat des 3-[4'"-Methylthiazolyl- (2") ]-10-[3'- -(4th-ss-hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazins in Form gelber Kristalle liefert. F ist 212 C.
Beispiel 4 : Manerhitzt 8 g 3-Thiocarbamyl-10-[3'- (4"-hydroxy-piperidino) -propyl]-phenthiazin. mit 3, 7 g Monochloraceton in 20 cm3 Äthanol 8 h unter Rückfluss. Man engt auf einem Wasserbad im Vakuum ein und verrührt dann mit 100 cm3 Wasser, 10 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) und 100 cm3 Chloroform. Man dekantiert, wäscht zweimal mit je 25 cm3 Chloroform, dekantiert, trocknet über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum ein. Man löst das erhaltene Harz in 130 cm3 Benzol und 70 cm3 Cyclohexan.
Dann chromatographiert man an 100 g Aluminiumoxyd.
Man erhalt 7,8 g eines gelben Harzes, das man in 50 cm3 Methylenchlorid löst. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 6, 8 g 3-[4"'-Methylthiazolyl-(2'")]-10-[3'-(4"-hydroxy-piperidino)-propyl]- - phenthiazin in Form eines gelben Pulvers, welches einen F von etwa 70 C besitzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phentiazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI2.1 in der A einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der so beschaffen ist, dass das Stickstoffatom des Phenthiazins von demjenigen des Restes Z durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und in der Z einen Amino-, Monoalkylamino-oder Dialkylaminorest (wobei die Alkylreste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten) oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der durch das Stickstoffatom an dem Rest A gebunden ist, wie <Desc/Clms Page number 3> einen Acetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Hy- droxyalkylpiperidino-, Carbamylpiperidino-, Carbamylalkylpiperidino-,Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino-, N-Acyloxyalkylpiperazino- oder N-Carbamyloxyalkylpiperazinorest darstellt, wobei etwa vorhandene Carbamyl-Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei etwa vorhandene Piperazinringe durch einen oder mehrereAlkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und in der R für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylhalogenmethylketon oder einen a-Halogenaldehyd der allgemeinen Formel 11 : R-CO-CHX, in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel :EMI3.1 in der die verschiedenen Symbole wie oben definert sind, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in ihre Salze überführt.
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