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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Phenthiazine entsprechen der allgemeinen Formel I :
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in der A einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der so beschaffen ist, dass das Stickstoffatom des Phenthiazins und das des Restes Z durch zumindest 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und in der Z einen Amino-, Monoalkylamino- und Dialkylaminorest, wobei die Alkylgruppen 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der durch das Stickstoffatom an den Rest A gebunden ist, bedeutet, wie beispielsweise einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Hydroxyalkylpiperidino-, Carbamylpiperidino-, Carbamylalkylpiperidino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino-,
N-Acyloxyalkylpiperazino-oder N-Carbamyloxyalkylpiperazinorest, wobei etwa vorhandene Carbamylgruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Kohlenstoffatome der Piperazinringe ausserdem einen oder mehrere Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen tragen können.
Erfindungsgemäss können die neuen Derivate der Formel I durch Umsetzung eines 3-Nitro-phenthiazinderivates der Formel II :
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mit einer Verbindung der Formel III :
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in welchen Formeln eines der Radikale P und Q Wasserstoff und das andere-AY bedeutet, wobei Y für den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise für ein Halogenatom oder den Rest eines Schwe- felsäure-oder Sulfonsäureesters (z. B. für einen Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxyrest), steht und die Symbole A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen
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Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, der Äther, wie beispielsweise Äthyläther oder Dioxan, oder der tertiären Amide, wie beispielsweise Dimethylformamid, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetallderivate, wie beispielsweise der Amide, Hydroxyde oder Alkoholate, und insbesondere in Anwesenheit von Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform oder Natrium-tert.-butylat, zu arbeiten.
Man arbeitet vorzugsweise unter Rückflussbedingungen. Wenn Q das Radikal Y-A-darstellt, kann man den reaktionsfähigen Ester Y-A-Z in Form der freien Base oder in Form eines Salzes verwenden, doch ist es in diesem Falle natürlich erforderlich, eine grössere Menge Kondensationsmittel einzusetzen, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
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stellt werden.
Die Kondensation des 2-Aminothiophenols mit dem 3, 4-Dijodnitrobenzol wird vorzugsweise in organischem oder wässerig organischem Medium in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Das erhaltene 2-Amino-2'-jod-4'-nitro-
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weise Natrium- oder Kaliumcarbonat, und gewünschtenfalls auch in Gegenwart von Cuprojodid und/oder
Kupferpulver cyclisiert.
Wenn P ein Radikal Y-A-darstellt, so kann der reaktionsfähige Ester der Formel II nach allen für die Bildung einer Kette-A-Y an dem Stickstoffatom in 10-Stellung eines Phenthiazins bekannten Ver- fahren hergestellt werden.
Zum Bereich der Erfindung gehört auch die Überführung eines Derivats der Formel I in ein anderes Derivat der gleichen allgemeinen Formel I nach einer üblichen Methode, wie beispielsweise die Über- führung eines Derivats I, worin Z einen N-Hydroxyalkylpiperazinorest bedeutet, in ein entsprechendes Derivat I, worin jedoch Z einen N-Acyloxyalkylpiperazinorest bedeutet.
Die neuen Phenthiazinderivate können in Additionssalze mit Säuren und in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise
Alkohole, Äther, Ester, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel ; als anorganisches Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil Wasser.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Ester, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen, hergestellt werden.
Als Salze mit Säuren kann man hauptsächlich die folgenden nennen : Hydrochloride und andere Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Succinate, Maleate, Fumarate, Benzoate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate. Als quaternäre Ammoniumderivate kann man diejenigen nennen, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem organischen Halogenid (Methyl-oder Äthyljodid,-bromid oder-chlorid ; Allyl-oder Benzyl- chlorid oder-bromid) oder mit jedem andern reaktionsfähigen Ester (Sulfate oder Sulfonate, wie beispielsweise Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate) erhalten werden.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Derivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigen- schaften: Sie wirken als Antiemetika, Antihistaminika und Tranquilizer und eignen sich zur Behandlung von Psychosen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beis pi e 1 1 : Zu einer siedenden Suspension von 1, 23 gNatriumamid in SOcm wasserfreiem Dioxan setzt man auf einmal eine Lösung von 4, 05 g 1-Chlor-2-methyl-3-dimethylamino-propan in wasserfreiem Toluol zu und gibt gleich danach innerhalb von 35 min eine Lösung von 4,9 g 3-Nitrophenthiazin in 50 cms wasserfreiem Dioxan zu. Dann erhitzt man 6 h unter Rückfluss,
Man verdampft das Lösungsmittel unter einem Druck von etwa 20 mm Hg, nimmt den Rückstand in 450 cnr'Essigsäureäthylester auf, wäscht die Lösung mit Wasser und extrahiert anschliessend mit 350 cms 0, 1 n-Salzsäure.
Man trennt die wässerige saure Phase ab, macht sie mit 4 n-Natronlauge alkalisch, extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel auf einem Wasserbad unter einem Druck von etwa 20 mm Hg.
Man löst den 4, 3 g wiegende braunroten öligen Rückstand in 50 cms eines Gemisches Benzol/Cyclo-
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hexan (1 : g) und filtriert die Lösung durch eine 50 cm hohe Säule, die mit 60 g Spezialaluminiumoxyd zur Chromatographie gefüllt ist. Man eluiert dann mit 200 cms des gleichen Lösungsmittels und dampft die Eluate unter einem Druck von etwa 20 mm Hg ein.
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Man löst ein Gemisch, von 1340 g 3, 4-Dijod-nitrobenzol und 448 g 2-Aminothiophenol in 14, 31 Äthanol bei 600C.
In die erhaltene warme Lösung bringt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 380 g trockenem Natriumcarbonat in 1, 16 1 Wasser ein und erhitzt dann 7 h unter Rückfluss bis zum Ende der Kohlendioxydentwicklung.
Man kühlt die braunrote Brühe bis auf 200C ab, filtriert sie und wäscht den Filterkuchen mehrere Male, zunächst mit 5 l Wasser und dann mit 2 1 Äthanol. Schliesslich trocknet man das Produkt bei 400C unter einem Druck von etwa 20 mm Hg.
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vomvorliegt.
Man erhitzt ein Gemisch von 1000 g 2-Amino-2'-jod-4'-nitro-diphenylsulfid, 288 g trockenem Na-
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3Nach Abkühlen giesst man die Reaktionsflüssigkeit in 100 1 Wasser. Das rote 3-Nitrophenthiazin fällt, vermischt mit Kupfersalzen, aus. Man filtriert und wäscht reichlich mit Wasser.
Man nimmt das feuchte Produkt in 8 l Toluol auf und entwässert die Lösung azeotrop, indem man das binäre Wasser-Toluol bei Atmosphärendruck abdestilliert, wobei man die dekantierte Toluolphase zu- rückführt. Man filtriert die warme wasserfreie Lösung und lässt das Filtrat durch Abkühlen kristallisieren.
Man erhält so eine erste Fraktion von 324 g 3-Nitrophenthiazin vom F. = 174-176 C.
DurchEinengen der Mutterlauge auf ein Volumen von 1l isoliert man eine zweite Fraktion von 118 g vom F. = 174-1760C.
Das 3-Nitrophenthiazin bildet tiefrote Kristalle nach Umkristallisation aus Toluol und schmilzt bei
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Man erhält so 23, 4 g 3-Nitro-10- (2'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, ein rotes Öl, dessen in Äthanol hergestelltes und aus Methanol umkristallisiertes saures Maleat ein rotes kristallines Pulver vom F. = 199 - 2010C bildet.