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Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten
3- (Dibenzo- [ a, d] -1, 4- cycloheptadien- 5- yloxy) -nortropanen und von Salzen dieser Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3- (Dibenzo-[a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen mit besonders bedeutsamen pharmakologischen Eigenschaften.
'Die neuen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel I des Formelblattes veranschauli- chien. darin bedeutet jedes der Symbole Rl und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, während Ra für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält.
Aus der österr. Patentschrift Nr. 221495 ist einevielzahl von Verbindungen bekannt, in denen R und R, die obige Bedeutung haben, während Ra eine Methylgruppe ist. Diese Verbindungen sind als Antihistaminika brauchbar, während sie ausserdem eine starke Antiacetylcholinwirksamkeit besitzen. Die neuen Verbindungen zeigen gleichfalls spasmolytische Wirkung, was von ihnen als Analoga der obigen bekannten Verbindungen erwartet werden konnte ; vor allem ist die Antihistaminaktivität stark. Sie zeichnen sich ausserdem jedoch - und speziell die Verbindung, in der Rl und R, Wasserstoff und Ra eine Äthylgruppe bedeuten-durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus.
Auf die Kaninchenkornea ist eine Lösung von 3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-äthylnortropin schon in 1/41oiger Konzentration wirksam, während derselbe Effekt für Kokain erst bei einer Konzentration von 4% erzielt wird.
Bei Bestimmung der Infiltrationsanästhesie nach Bülbring zeigte dieselbe Verbindung in 4% tiger Konzentration einen deutlichen Effekt, während bei Versuchen nach Lembeck zur Bestimmung der Leitungs-
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Ben- zol, Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol durchgeführt.
Die Salze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise erhalten werden. So kann man z. B. die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behandeln. Gewöhnlich fällt dabei das Salz aus, das sich durch Filtration abtrennen lässt.
Zur therapeutischen Anwendung wird vorzugsweise ein Salz der Verbindung der Formel I angewen-
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det. Zur Herstellung nichttoxischer Salze gewöhnlich geeignete Säuren sind z. B. anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Embonsäure (2, 2'-Dihydroxy-l, l'-dinaphthylmethan-3, 3*-dicarbonsäure).
Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung erläutern.
Beispiel : Herstellung von 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-benzylnortropan.
Zu einer Lösung von 9, 6 g 3-(Dibenzo-[1,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-notropan in 60 cm3 wasserfreiem Benzol gibt man bei einer Temperatur von 600C eine Lösung von 2, 6 g Benzylbromid in 10 cm3 wasserfreiem Benzol. Die Mischung wird während 17 h unter Rückflusskühlung gekocht. Benzol wird unter verringertem Druck abdestilliert und dem gekühlten Rückstand wird Äther zugegeben. Ungelöstes Hydrobromidvon 3- (Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropan filtriert man ab. Nicht benzyliertes Ausgangsmaterial wird durch Zusatz von 40 cm3 Benzol, 11 cm3 Pyridin und 3 cm3 Acetylchlorid acetyliert. Die Mischung wird 1 h gerührt und dann mit Wasser versetzt ; die Benzolschicht wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Filtrieren wird Benzol durch Destillation entfernt. Die freie Base wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in demselben Lösungsmittel versetzt. Das Maleat von 3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yl- oxy)-8-benzylnortropan fällt aus und wird abfiltriert. Es kann durch Kristallisation aus einem Ätha-
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- 17SoC.'Gefunden : C = 75, 9 % H = 6,8 % N = 2, 7 %.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cyclo-
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RlWasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rs für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, und deren Salze, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II des Formelblattes, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung R3 -HaI. in der Hal ein Halogenatom ist und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.