AT243445B - Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen und von Salzen dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten
3- (Dibenzo-   [ a, d] -1, 4- cycloheptadien- 5- yloxy) -nortropanen   und von Salzen dieser Verbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-   (Dibenzo-[a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen   mit besonders bedeutsamen pharmakologischen Eigenschaften. 



   'Die neuen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel I des Formelblattes veranschauli-   chien. darin   bedeutet jedes der Symbole Rl und   R,   ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, während    Ra   für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält. 



   Aus der österr. Patentschrift Nr. 221495 ist einevielzahl von Verbindungen bekannt, in denen   R   und   R,   die obige Bedeutung haben, während    Ra   eine Methylgruppe ist. Diese Verbindungen sind als Antihistaminika brauchbar, während sie ausserdem eine   starke Antiacetylcholinwirksamkeit   besitzen. Die neuen Verbindungen zeigen gleichfalls spasmolytische Wirkung, was von ihnen als Analoga der obigen bekannten Verbindungen erwartet werden konnte ; vor allem ist die Antihistaminaktivität stark. Sie zeichnen sich ausserdem jedoch - und speziell die Verbindung, in der Rl und   R,   Wasserstoff und    Ra   eine Äthylgruppe bedeuten-durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus.

   Auf die Kaninchenkornea ist eine Lösung von   3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-äthylnortropin   schon in 1/41oiger Konzentration wirksam, während derselbe Effekt für Kokain erst bei einer Konzentration von   4%   erzielt wird. 



   Bei Bestimmung der Infiltrationsanästhesie nach Bülbring zeigte dieselbe Verbindung in   4% tiger   Konzentration einen deutlichen Effekt, während bei Versuchen nach Lembeck zur Bestimmung der Leitungs- 
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   Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Ben-   zol,   Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol durchgeführt. 



   Die Salze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise erhalten werden. So kann man   z. B.   die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behandeln. Gewöhnlich fällt dabei das Salz aus, das sich durch Filtration abtrennen lässt. 



   Zur therapeutischen Anwendung wird vorzugsweise ein Salz der Verbindung der Formel I angewen- 

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 det. Zur Herstellung nichttoxischer Salze gewöhnlich geeignete Säuren sind z. B. anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Embonsäure (2,   2'-Dihydroxy-l, l'-dinaphthylmethan-3, 3*-dicarbonsäure).   



   Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung erläutern. 



   Beispiel : Herstellung von 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-benzylnortropan. 



   Zu einer Lösung von 9, 6 g 3-(Dibenzo-[1,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-notropan in 60   cm3   wasserfreiem Benzol gibt man bei einer Temperatur von   600C   eine Lösung von 2, 6 g Benzylbromid in 10 cm3 wasserfreiem Benzol. Die Mischung wird während 17 h unter Rückflusskühlung gekocht. Benzol wird unter verringertem Druck abdestilliert und dem gekühlten Rückstand wird Äther zugegeben. Ungelöstes Hydrobromidvon 3- (Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropan filtriert man ab. Nicht benzyliertes Ausgangsmaterial wird durch Zusatz von 40   cm3   Benzol, 11   cm3   Pyridin und 3 cm3 Acetylchlorid acetyliert. Die Mischung wird 1 h gerührt und dann mit Wasser versetzt ; die Benzolschicht wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen.

   Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Filtrieren wird Benzol durch Destillation entfernt. Die freie Base wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in demselben Lösungsmittel versetzt. Das Maleat von   3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yl-   oxy)-8-benzylnortropan fällt aus und wird abfiltriert. Es kann durch Kristallisation aus einem Ätha- 
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 - 17SoC.'Gefunden : C = 75, 9 % H = 6,8 % N = 2, 7 %. 



    PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cyclo- 
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RlWasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rs für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome   enthält,   und deren Salze,   dadurch gekenn-   zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II des Formelblattes, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung    R3 -HaI.   in der Hal ein Halogenatom ist und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchführt.