AT319917B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel 
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 in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R" eine Alkenyl-, Aralkenyl-,   Haloalkenyl- oder Cyclo-   alkylidenalkylgruppe und R'Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und von deren Salzen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Substanzen mit guter analgetischer und gleichzeitig morphinantagonistischer Wirkung. 



   Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke   narcotische Analgetica bei regelmässiger Anwendung Sucht,   die zur physischen und psychischen Abhängigkeit von der Droge führt und die therapeutische Anwendung dieser Stoffe stark einschränkt. Verbindungen vom Typ der Morphinantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen des Morphins aufzuheben und daher bei morphinsüchtigen Tieren Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen neben der morphinantagonistischen Wirkung auch eine analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetica verwendet werden, wobei man infolge ihrer der Wirkung des Morphins entgegengesetzten Eigenschaften der allgemeinen Lehrmeinung zufolge schliessen kann, dass sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen. 



   Es sind bisher schon zahlreiche Verbindungen mit morphinantagonistischen Eigenschaften bekanntgeworden, die teilweise auch gleichzeitig analgetische Wirkung besitzen. Dabei handelte es sich jedoch durchwegs um kompliziertere heterocyclische Verbindungen, also solche, die das Stickstoffatom als basisches Zentrum in einen Ring eingebaut enthalten. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die einfache Struktur eines rein aliphatischen Amins. 



   Ferner sind schon Verbindungen hergestellt worden, welche die Struktur der allgemeinen Formel (I) besitzen, in denen jedoch die an den Stickstoff gebundenen Gruppen keine ungesättigten Reste enthielten (österr. 



  Patentschriften Nr. 270617, Nr. 255400, Nr. 255401, Nr. 264501 und Nr. 266085). Diese Verbindungen besitzen wohl auch teilweise eine analgetische Wirkung, jedoch fehlen ihnen die morphinantagonistischen Eigenschaften, die den erfindungsgemäss herstellbaren Stoffen überdies zukommen und die ihre Unbedenklichkeit im Hinblick auf eine Entstehung von Sucht gewährleisten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen basischen Äther der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Äther der allgemeinen Formel 
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 in der   R und R'wie   oben definiert sind, durch Umsetzung mit einem aromatischen Aldehyd in das entsprechende Azomethin überführt und dieses mit einer Verbindung der Formel 
Hal-R", (III) in der Hal ein Halogen bedeutet und R" wie oben definiert ist, zu einem quartären Ammoniumsalz umsetzt, worauf der Aldehyd durch Behandlung mit wässeriger Säure vorzugsweise bei Raumtemperatur abgespalten wird. 



   Um ein sekundäres Amin der Formel (I) herzustellen, wird das primäre Amin der Formel (II) mit einem aromatischen Aldehyd, beispielsweise Benzaldehyd, in ein Azomethin umgewandelt und dieses mit der Halogenverbindung der Formel (III) zu einem quartärenAmmoniumsalz umgesetzt, worauf anschliessend der Aldehyd wieder abgespalten wird : 
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 Ph bedeutet eine Phenylgruppe. Die Bildung des Azomethins wird durch Reaktion der beiden Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen. In manchen Fällen hat es sich als zweckmässig erwiesen, das bei der Reaktion gebildete Wasser durch Abdestillieren zu entfernen, wobei ein Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, als Schleppmitteldienen kann.

   Der Umsatz mit der Halogenverbindung der Formel (III) kann in einem geeigneten Lösungsmittel vornehmlich bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden, es kann aber auch ein Überschuss der Halogenverbindung als Verdünnungsmittel dienen. Die Abspaltung des Aldehyds kann sehr leicht mittels verdünnter wässeriger Säuren bei Raumtemperatur erfolgen. Dabei muss das Quartärsalz nicht eigens isoliert werden. 



   Falls die erhaltenen Verbindungen als Basen isoliert werden, können sie mittels Säuren nach üblichen Methoden in Salze umgewandelt werden. Solche Salze können beispielsweise sein : Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Mandelate, Fumarate, Cyclohexylsulfamate. Fallen die Verbindungen bei der Aufarbeitung als Salze an, so können die freien Basen daraus nach den üblichen Methoden gewonnen werden. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden primären Amine sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in früheren Patentschriften der Patentinhaberin beispielsweise angeführt. 
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 ratur (60 bis   800C).   



     Diese N,   N-Dibenzylverbindungen sind im   Falle R'=   H nach der   österr. Patentschrift Nr. 255400   zugänglich und in dieser Patentschrift beschrieben. Im   Falle R'= CHg   können sie nach der österr. Patentschrift Nr. 270617 hergestellt werden, sind aber in dieser Anmeldung im Anspruch nicht enthalten. 



   Beispiel 1 : 
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Theorie erhalten. b) 15 g vorstehendenAzomethins werden   mit 150 ml Allylbromid   36 h lang gekocht und dann der Über- schuss an Allylbromid abdestilliert. Der Rückstand wird mit 60 ml   0, 51oiger Bromwasserstoffsäure   und 250 ml Äther längere Zeit gerührt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert nach einiger Zeit und wird abgetrennt. Man erhält   8,   8   g l, l-Diphenyl-1-methoxy-3-allylaminopropan-hydrobromid   ent- sprechend einer Ausbeute von 53% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser hat das
Hydrobromid einen Schmelzpunkt von 134, 5 bis 135, 50C. 



  Beispiel 2 : a)   26,   0 g 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-aminopropan und 10,9 g Benzaldehyd werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Es werden   30,   7 g   N- (3, 3-Diphenyl-3-äthoxypropyl)-benzaldimin   vom Schmelzpunkt
81 bis 820C, entsprechend einer Ausbeute von   881o   der Theorie erhalten. b) 30,7 g vorstehenden Azomethins werden mit 50 g Allylbromid in 150 ml Benzol 48 h lang gekocht und dann das Lösungsmittel und das überschüssige Halogenid abdestilliert. Der Rückstand wird mit
50 ml Äther, 120 mlWasser und 1 ml   48% tiger   Bromwasserstoffsäure digeriert bis Kristallisation ein- tritt. Die Kristalle von 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-allylaminopropan-hydrobromid werden aus dem
Zweiphasengemisch abgesaugt.

   Es werden 15, 8 g erhalten, was einer Ausbeute von   4no   der Theorie entspricht. Nach dem Umkristallisieren aus   50% igem Alkohol wird   das Salz als Monohydrat erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 83 bis   870C.   



  Beispiel   3 :   
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83 bis   860C   umgesetzt. b)   5,     7 g   vorstehendes Azomethin werden mit 60 ml Allylbromid wie in Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene roheQuartärsalz mit 30 ml Wasser, 0,5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 30 ml Äther digeriert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und im Vakuum völlig eingedampft. Als Rückstand wer- den 3, 4 g öliges   l, l-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropan   entsprechend 69% der
Theorie erhalten. Dieses kann mittels einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff als Hydrochlorid gefällt werden, welches den Schmelzpunkt 125 bis   1280C   besitzt. 



   Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemässe Verfahren sind   z. B.   nachstehend angeführte, zum Teil neue Verbindungen. 



     1. 1-Diphenyl-l-methoxy-3-aminopropan   (erwähnt in der   österr. Patentschrift Nr. 266085, S. 2), Base :   Fp. 



  66 bis   680C     1. 1-Diphenyl-l-äthoxy-3-aminopropan   (neu),   Base : ölig ; Hydrochlorid :   Fp. 195 bis 1970C   l, l-Diphenyl-l-propoxy-3-aminopropan   (neu), Base : Fp. 45 bis 500C ; Kp. 122 bis 1250C/0, 02 Torr   l, l-Diphenyl-l-butoxy-3-aminopropan   (neu), Base : Fp. 50 bis   540C ; Hydrochlorid :   Fp. 130 bis 1350C 

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   l, l-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-aminopropan   (neu),   Base : ölig, Hydrochlorid :   Fp. 150 bis 1550C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-aminopropan (neu),   Base : ölig ; Hydrochlorid : Fp.   148 bis 1500C 1,1-Diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-aminopropan (neu),   Base : ölig ;

   Hydrochlorid :   Fp.   197 bis 1980C   Analog wie in den Beispielen 1 bis 3 können beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt werden : 1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-allylaminopropan-hydrochlorid Fp. 164 bis 1670C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-crotylaminopropan-hydrochlorid Fp. 178 bis 1800C   l,   1-Diphenyl-1-äthoxy-3-cinnamylaminopropan-hydrochlorid Fp. 214 bis 2180C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-cyclohexylidenäthyl)-aminopropan-hydrochlorid Fp. 193 bis 1950C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-allylaminopropan-mandelat Fp. 152 bis 1550C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropan-mandelat Fp. 100 bis 1030C   1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(trans-&gamma;-chlorallyl)-aminopropan-hydrochlorid   Fp. 174 bis   1760C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R" eine Alkenyl-, Aralkenyl-, Haloalkenyl- oder Cycloalkylidenalkylgruppe und R'Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Äther der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R, R'wie oben definiert sind, mit einem aromatischen Aldehyd, vorzugsweise Benzaldehyd, umsetzt, das entstandene Azomethin mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel Hal-R", (1II) in der Hal ein Halogen bedeutet und R" wie oben definiert ist, quaternisiert, und anschliessend den Aldehyd mit wässeriger Säure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, abspaltet.