DE1543737C - Verfahren zur Herstellung von 1,1 Diphenyl 1 methoxy 3 benzylaminopropan und dessen Saureadditionssalzen - Google Patents

Description

CH₂-CH₂-A-

IO

X /

OCH₃

in der A die Gruppierung -N = CH- oder — NH — CO— bedeutet, in an sich bekannter Weise entweder mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid oder in Gegenwart von Metallkatalysatoren, insbesondere mit Palladium-Kohle unter Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in die Säureadditionssalze überführt bzw. die Basen daraus in Freiheit setzt.

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Das neue 1,1-Diphenyl-l-methoxy-3-benzylaminopropan sowie dessen Säureadditionssalze zeigt interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Verbindung besitzt eine analgetische Wirkung, die nicht so stark ist wie bei Morphium oder ähnlichen Verbindüngen, die nur unter strenger ärztlicher Kontrolle verabreicht werden können, sondern es handelt sich um ein Analgeticum mit schwächerer, nicht Sucht erzeugender Wirkung, das sich besonders zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art im täglichen Leben und außerhalb der Kontrolle des Arztes eignet. Dadurch unterscheidet sich die erfindungsgemäße Substanz von den bekannten Analgeticis aus der ^: Diphenylmethanreihe wesentlich. ■!

Das Verfahren zur Herstellung des 1,1-Diphenyll-methoxy-3-benzylaminopropans und dessen Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylmethanderivate der allgemeinen Formel

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OCH,

in der A die Gruppierung —N = CH oder — NH — CO — bedeutet, in an sich bekannter Weise entweder mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder in Gegenwart von Metallkatalysatoren, insbesondere Palladium-Kohle unter Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff, reduziert, und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in die Säureadditonssalze überführt bzw. die Basen daraus in Freiheit setzt.

Bei Verwendung komplexer Metallhydride hält man die üblichen Reaktionsbedingungen ein und arbeitet dabei vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äther, Dioxan, und bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt. Die Isolierung des gebildeten 1,1-Diphenyl-l-methoxy-3-benzylaminopropans gelingt nach Zersetzung des überschüssigen Metallhydrids mit Wasser am besten durch Säurebehandlung. - ·

Die katalytische Hydrierung hingegen hat sich vor allem bei Verbindungen der allgemeinen Formel bewährt, in denen A die Gruppierung —N = CH — bedeutet. Für den Fall, daß als Katalysator Palladium-Kohle dient, hat sich überraschenderweise gezeigt, daß dann die zu erwartende hydrogenolytische Abspaltung des Benzylrestes so viel langsamer verläuft als die Reduktion der Gruppierung A, so daß auch mit diesem Katalysator die Endverbindung in sehr guter Ausbeute erhalten wird.

Bei der Reduktion anfallende Basen können durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren in Salze übergeführt werden. Fallen bei der Reduktion die Salze, z. B. halogenwasserstoffsaure Salze, unmittelbar an, so können daraus die Basen oder auch Salze mit ande- ₍··' ren Säuren gewonnen werden. Als solche können z.B. Sulfate, Nitrate, Succinate, Toluolsulfonate, Mandelate, Malate, Tartrate und Cyclohexylsulfamate genannt werden. ; .. ,

Die zur Reduktion gelangenden Verbindungen der allgemeinen Formel sind neu. Sie können erhalten werden, indem l,l-Diphenyl-l-methoxy-3-aminopropan mit Benzaldehyd und/oder Derivaten der Benzoesäure, wie Benzoylchlorid oder Benzoesäureanhydrid, zur Reaktion gebracht wird. Das 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-aminopropan kann gemäß Patent 1543 732 erhalten werden, indem Benzhydrylmethyläther mit /S-Chloräthylamin in flüssigem Ammoniak mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumamid kondensiert wird.

Die Isolierung des Verfahrensproduktes geschieht nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Eindampfen der Reaktionslösung oder dadurch, daß man es mit Hilfe von Mineralsäuren dem Reaktionsgemisch entzieht.

'.■.·' \ >■.'·'■ Beispiel 1

2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 cm³ absoluter Äther werden in einen Reaktionskolben gebracht, der mit einem Extraktionsapparat nach Soxhlet versehen ist und dessen Filterhülse mit 5,0 g N-(3,3-Diphenyl - 3 - methoxyprppyl) - benzamid gefüllt wurde. Durch Sieden des Äthers'wird allmählich das Amid gelöst und in das Reaktionsgefäß gespült. Es wird anschließend noch 5 Stunden gekocht, das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt und nach dem Abtrennen der Lithiumsalze mit Salzsäure ausgezogen. Aus der sauren Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des 1,1 - Diphenyl - 1 - methoxy - 3 - benzylaminopropans. Es werden 4,9 g erhalten; dies entspricht 92% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol lag der Schmelzpunkt bei 186 bis 188° C.

Daraus wird die Base durch Lösung in heißem Wasser und Alkalisieren mit Natronlauge erhalten. Sie hat den Schmelzpunkt 68 bis 69° C.

Aus der Base können dadurch Salze hergestellt werden, daß die ätherischen Lösungen der Base und der entsprechenden Säure vereinigt werden, wobei das Salz nach einigem Stehen ausfällt. Auf diese Weise wurden folgende Salze erhalten:

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Nitrat F. 133 bis 134,5° C Ausbeute von 96% entspricht. Nach dem Unkristalli-

D-Tartrat F. 150 bis 151°C sieren aus Alkohol lag der Schmelzpunkt bei 66 bis

D,L-Malat F. 153 bis 155°C 69°C.

Succinat F. 142 bis 144° C Das N - (3,3 - Diphenyl - 3 - methoxypropyl) - benzal-

Cyclohexylsulfamat F. 127 bis 129°C 5 dimin war durch Umsatz von 1,1 -Diphenyl- 1-methoxy-

L-Mandelat F. 134 bis 135,5°C 3-aminopropan mit Benzaldehyd in Alkohol erhalten

worden. Es besitzt einen F. von 138 bis 140° C.

Das benötigte N-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)- . .

benzamid war durch Umsetzung von 1,1-Diphenyl- Beispiel 3

l-methoxy-3-aminopropan (F. 66 bis 68° C) mit Ben- io 7,OgN- (3,3 - Diphenyl - 3 - methoxypropyl) - benzal-

zoesäureanhydrid und Triäthylamin erhalten worden. dimin werden in 200 cm³ Methanol suspendiert und

Es besitzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol eine Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 20 cm³

einen F. von 157 bis 158°C. Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zu-

_R . · ι λ nächst so lange gerührt, bis alle Festanteile vollkom-

ß ei spiel λ ^ _{men gdöst sind; dann wird die Reaktion bei 50}°_c

13,0g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)-benzal- unter Rühren noch V₂ Stunde vollenden gelassen,

dimin werden in 200 cm³ Alkohol mit 1,0 g Palladium- Nach beendeter Reaktion wird mit Salzsäure ange-

Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme säuert, die Lösung eingedampft, der Eindampfrück-

. von 1 Moläquivalent Wasserstoff wird die Hydrierung stand alkalisiert und mit Äther ausgezogen. Nach dem

abgebrochen, der Katalysator abgetrennt und die 20 Abdampfen des Äthers werden 6,4 g 1,1-Diphenyl-

Lösung eingedampft. Es werden 12,5 g 1,1-Diphenyl- l-methoxy-3-benzylaminopropan erhalten, was einer

l-methoxy-3-benzylaminopropan erhalten, was einer Ausbeute von 91% der Theorie entspricht.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung des 1,1-Diphenyll-methoxy-3-benzylaminopropans und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylmethanderivate der allgemeinen Formel