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PATENTANSPRUCH \ erfahren zur Herstellung neuer cis-4a-Phenylisochinoline der Formel 1.
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worin
R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest
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einen Rest
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den Phenäthylrest, einen durch Halogen monosubstituierten Phenäthylrest oder einen Furylmethyl steht, wobei R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbin dingen der Formel II,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt und Y1 eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cis-4a-Phenyl-isochinoline der Formel 1, worin
R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest
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einen Rest
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den Phenäthylrest, einen durch Halogen monosubstituierten Phenäthylrest oder einen Furylmethyl steht, wobei R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet.
In den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2 539 907, 2 542 152, 2 351 599 und 2 336 559 sind strukturell ähnliche
4a-Phenyl-isochinoline beansprucht, jedoch sind in diesen
Anmeldungen keine in Stellung 6 des Isochinolingerüstes sub stituierte Verbindungen spezifisch beschrieben. Ausserdem beziehen sich die drei letztgenannten Anmeldungen auf trans-Isochinoline. In der österreichischen Patentschrift Nr.
330 179 sind ebenfalls 4a-Phenyl-trans-isochinoline beschrie ben.
Die deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2 530 434,
2 524 054, 2 524 053 und 2 519 741 beschreiben ebenso in
Stellung 6 unsubstituierte 4a-Phenyl-isochinoline.
Die Hydroxygruppe auf dem 4a-Phenylrest steht vorzugs weise in meta-Stellung.
R3 und R4 bedeuten insbesondere Wasserstoff oder Me thyl.
Stellt R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, dann hat dieser Rest insbesondere 1 bis 4. vorzugsweise 1 oder 2
Kohlenstoffatome.
R3 und R4 sind vorzugsweise identisch.
n steht vorzugsweise für 2 und 3.
Steht R2 für einen durch Halogen monosubstituierten
Phenäthylrest, so bedeutet das Halogen Fluor, Chlor oder
Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Das Halogen steht vorzugsweise in ortho-Stellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der
Formel 1, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt und Y1 eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.
Y1 bedeutet beispielsweise einen Rest R5SO2, worin Rs für einen organischen Rest, wie den Methyl- oder p-Tolylrest steht. Die Hydrolyse dergleichen Sulfonsäureester kann analog zu bekannten Methoden, z. B. mittels wässrigem Alkali.
durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässig unter Erwärmen. Die praktische Durchführung des Verfahrens wird durch
Beispiel 1 erläutert.
Die Verbindungen der Formel 11 sind neu. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 11 kann man beispielsweise Verbindungen der Formel 111, worin R2 und Y1 obige Bedeutung besitzen und X für einen gegen die Azidgruppe austauschbaren Rest steht, mit Verbindungen, die ein Azidanion bilden können, umsetzen. Verbindungen, die ein Azidanion bilden können sind z. B. Alkalimetallazide wie Natriumazid oder Trialkylsilylazide wie Trimethylsilylazid. Man geht z. B.
von den entsprechenden Disulfonsäureestern aus. Beispiel 1 erläutert dieses Verfahren sowie die Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten Disulfonsäureester aus den Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt.
Man erhält die Verbindungen der Formel IV durch Reduktion der Verbindungen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt.
Die Reduktion kann analog zu den für die Reduktion von Cycloalkanonen zu Cyclohexanolen bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise hydriert man katalytisch. Als Katalysator ist z. B. Platin geeignet. Man kann dann bei Raumtemperatur und unter Normaldurck arbeiten. Als Lösungsmittel wählt man dann z. B. Essigester oder einen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel V kann auch mittels komplexen Hydriden. beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat.
vorzugsweise Natriumborhydrid durchgeführt werden. Man arbeitet unter den für analoge Reduktionsverfahren üblichen Bedingungen, beispielsweise wie im experimentellen Teil beschrieben.
Verbindungen der Formel V erhält man durch Ätherspaltung aus Verbindungen der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, Y2 einen unter den Bedingungen einer Ätherspaltung abspaltbaren Rest darstellt und Z für eine Oxogruppe steht oder eine Gruppe Z' darstellt, die durch Hydrolyse eine
Oxogruppe ergibt, z. B. eine durch Ketal- oder Thioxo- bzw.
Thioketalbildung geschützte Carbonylgruppe.
Y2 bedeutet insbesondere Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für Methyl oder Äthyl.
Die Ätherspaltung kann analog zu den für die Spaltung von Phenoläthern bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise verwendet man dazu Lewis-Säuren wie Bortribromid oder Aluminiumchlorid, oder starke Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure. Man arbeitet dabei unter den für die Durchführung einer Ätherspaltung üblichen Reaktionsbedingungen. Eine allfällige Gruppe Z' wird unter den Bedingungen der Ätherspaltung (bei Anwendung starker Mineralsäuren) oder unter den bei der Aufarbeitung angewendeten sauren Bedingungen (bei Verwendung von
Bortribromid) in eine Oxogruppe übergeführt.
Verbindungen der Formel VI erhält man durch N-Alkylierung aus den ihnen entsprechenden NH-Verbindungen der Formel VII.
Diese N-Alkylierung kann analog zu den für die Alkylie rung sekundärer Amine bekannten Methoden durchgeführt werden.
Als Alkylierungsmittel verwendet man z. B. Verbindungen der Formel VIII, worin R2 obige Bedeutung besitzt und E
Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. einen Alkylsulfonylrest wie Mesyloxy oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Tosyloxy bedeutet.
Man arbeitet unter den für dergleiche Alkylierungsreaktionen bekannten Bedingungen.
Man erhält die Verbindungen der Formel VII, worin Y2 obige Bedeutung besitzt, indem man Verbindungen der Formel IX, worin Y2 obige Bedeutung besitzt und S eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe ist, hydrolysiert.
S bedeutet beispielsweise eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoylgruppe, eine Alkanoylgruppe wie die Acetylgrup pe. eine (nieder)Alkoxycarbonylgruppe, die Phenoxycarbonylgruppe oder eine mit diesen Resten äquivalente Schutzgruppe.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel IX kann unter den für analoge Hydrolysereaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise unter sauren Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Verbindungen der Formel IX erhält man durch Umsetzung einer a,ss-ungesättigten Ketoverbindung der Formel X, worin S obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel Xl, worin Y2 obige Bedeutung besitzt und R6 Lithium oder (Mg-Halogen) bedeutet, in Gegenwart eines Kupfer(I)-Salzes.
Steht R6 für Mg Halogen, so kann das Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI ist eine Kupfer +1-vermittelte 1,4-Addition. Konjugierte Additionen von Organokupfer-Verbindungen sind in der Literatur beschrieben (Organic Reactions 19 off. 1973).
Man kann unter den für ähnliche Umsetzungen üblichen Bedingungen arbeiten. Als Kupfer(l)-Salz nimmt man z. B.
Kupfer(l)-Jodid. Die 1,4-Addition wird vorzugsweise in Gegenwart von Hydrochinon durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 1 und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften.
Diese zeigen sich beispielsweie im Tail-flick-Tcst an der Maus mit Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. bzw. 5,6 bis 56 mg/kg s.c.
sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von 1 bis 18 mg/kg p.o. Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.
Die zu verwendende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung. der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate mit täglichen Dosen von ungefähr 1 bis ungefähr 35 mg/kg Körpergewicht erreicht. Die Administration kann nötigenfalls in mehreren, beispielsweise in 2 bis 4 Anteilen täglich oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säuge tiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa I 100 bis etwa 350 mg der Substanz: geeignete Dosierungsformen für z. B.
orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 25 bis 350 mg Wirkstoff.
Überdies üben sie auch eine Wirkung auf das Zentralner sensystem aus.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen. beispielsweise eine Tablette. können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen. die die Erfindung näher erläutern. erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 (+- )-6-Azido-decahydro-4a-(3-hydroxy- phenyl )-2-methyl-cis-isochinolin 4,336 g (1() mMol) unpolares (+ )-Decahydro-6-hydroxy- 4a-(3-hydroxyphenyl )-2-methyl-cis-isochinolin-p-toluolsulfo- nat. I 10 ml abs. Pyridin und 4,29 g (22,5 mMol) p-Toluolsulfo- nylchlorid wurden unter Stickstoff bei 0" vermischt und 16 Stunden bei 22 gerührt. Anschliessend wurden 20 ml Toluol und 20 ml 2n wässrige Natriumcarbonatlösung zugefügt, 15 Minuten bei 22C weitergerührt. mit Toluol nachextrahiert und die organischen Phasen eingedampft. Das erhaltene amorphe Puler wird in 10 ml abs.
Dimethylsulfoxid gelöst. mit 1.30 g (20 mMol) Natriumazid vermischt. 16 Stunden unter Stickstoff bei 70" gerührt. zwischen Toluol und 2n wässrigem Natrium carbonat ,erteilt und die organischen Phasen eingedampft. Das so gewonnene ()-6-Azidodecahydro-4a-(3-p-tosyloxyphe- nyl)-2-methyl-cis-isochinolin wurde in I 10 ml 2n methanoli- scher Kaliumhydroxidlösung gelöst. 60 Minuten gesiedet. nach Zufügen von 20 ml Toluol und 21) ml Wasser mit Kohlendioxid auf einen pH-Wert zwischen 8 und 10 eingestellt. verteilt. die organischen Phasen eingedampft und der Rückstand aus 2
Propanol kristalliesiert. Man erhielt farblose Kristalle von der
Titelverbindung vom Smp. 1980 (Zers.).
Beispiel 2 (+- )-Decahydro-6-hydroxy-4a-(3 -hydroxyphenyl)
2-methyl-cis-isochinolin 25.94 g (0,1 mMol) (* )-Octahydro-4a-(3-hydnlxyphe- nyl)-2-methyl-cis-6-(2H)-isochinolin-on wurden in 200 ml
Methanol suspendiert. bei üs unter Rühren mit 5,68 g (0.15 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 16 Stunden bei 22 ausreagieren gelassen. Nach Zufügen von 50 ml Aceton bei 0, 39.6 g (0.3 Mol) Ammoniumsulfat und 200 ml Wasser wurde die Reaktionslösung mit einem Gemisch Methylenchlo rid/Äthanol = S0/20 extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand nach Vermischen mit 19.02 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äthanol bei ()5 kristallisiert.
Man erhielt so das kristalline p-Toluolsulfonat des unpolareren Epimeren der Titelverbindung, Smp. 253".
Das polare Epimere der Titelverbindung liess sich aus dem
Mutterlaugenrückstand gewinnen. indem dieser zwischen wäss rigem Ammoniak und Methylenchlorid/Äthanol = 80/20 verteilt wurde und an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässrigem Ammoniak = 80/18/2 chromatographiert wurde. Man erhielt so das polarere Epimere als farbloses, amorphes Pulver, welches sich bei ca. 110 verflüssigt.
Beispiel 3 (-+ )-Octahydro-4a-(3 -hydroxyphenyl )-
2-methyl-cis-6(2H )-isochinolinon
25,93 g (0.1 Mol) (+)-Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)- cis-6(2H)-isochinolinon wurden vermischt mit 100 ml Benzol, 11,2 ml Äthylenglykol (0,2 Mol) und 8,1 ml (124 mMol) Methansulfonsäure und 3 Stunden unter Wasserabscheidung gesiedet. Nach Basisch-Stellen mit wässrigem Ammoniak wurde mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml abs. Methanol und 13.91 ml (0,1 Mol) Triäthylamin gelöst, bei 0 mit 7.46 ml (120 mMol) Methyljodid versetzt und 1 Stunde bei 22 ausreagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen wässrigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt und die organischen Phasen zum Öl eingedampft.
Nach Lösen des Öles in 200 ml Methylenchlorid und Abfiltrieren von den ausgefallenen Kristallen wurde das Filtrat bei -50" unter Stickstoff mit einer Lösung von 28,44 ml (0.3 Mol) Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid versetzt. 30 Minuten bei 0 gerührt, bei -40 mit 50 ml abs. Methanol versetzt. die Reaktionslösung eingedampft. der Rückstand in 150 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst. 1 Stunde bei 40 gerührt, zwischen wässrigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt. die organischen Phasen an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässrigem Ammoniak = 95/4.5/0,5 chromatrographiert und die beim Eindampfen erhaltene amorphe Titelverbindung aus 2-Propanol kristallisiert. Smp. 1750.
Beispiel4 ( + )-Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)- cis-6(2H )-isochinolinon
36.35 g (0,1 Mol) (i )-2-Benzoyl-octahydro-4a-(3-meth- oxyphenyl)-cis-(2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol, 33,1 ml ca. 37%ige wässrige Salzsäure (0,4 Mol) und 66,9 ml Wasser wurden vermischt und 40 Stunden unter Rückfluss gesiedet.
Die saure Reaktionslösung wurde mit Hexan extrahiert, mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Phasen eingedampft. Man erhielt dei Titelverbindung als zähes Öl, das als Hydrogenfumarat aus 2-Propanol kristallisiert. Smp. 130".
Beispiel 5 (+ )-2-Benzoyl-octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)- cis-6(2H)-isochinolinon
Ein Gemisch von 600 ml abs. Tetrahydrofuran, 112,2 g (0.6 Mol) 3-Brom-anisol und 661 mg (6 mMol) Hydrochinon wurde unter Stickstoff bei -65" mit 278 ml 2,2n Butyllithium-Lösung (612 mMol) versetzt, 30 Minuten bei -50" gehalten, mit 57,13 g (0,3 Mol) KupferÇl)-Jodid versetzt, 60 Minuten bei -43" gerührt, mit 51,06 g (0,2 Mol) (+)- 1,3,4,7,8,8a-Hexahydro-2-methyl-6(2H)-isochinolmon vermischt, während 2 Stunden auf 0 aufgewärmt und während 16 Stunden bei 0 ausreagieren gelassen.
Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1,2 Liter Wasser und 79,28 g (0,6 Mol) Ammoniumsulfat wurde das Produkt mit Toluol extrahiert und der erhaltene ölige Endampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 78".
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PATENT CLAIM \ experienced for the production of new cis-4a-phenylisoquinolines of Formula 1.
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wherein
R2 for alkyl with 1 to 6 carbon atoms, one radical
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a rest
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is the phenethyl radical, a phenethyl radical monosubstituted by halogen or a furylmethyl radical, where R3 and R4 represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and n represents a number from 2 to 4, and their salts, characterized in that compounds of the formula II,
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wherein R2 has the above meaning and Y1 is a hydrolytically removable protective group, cleaves the protective group and, if desired, converts the compounds of formula I obtained into their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new cis-4a-phenyl-isoquinolines of the formula 1, in which
R2 for alkyl with 1 to 6 carbon atoms, one radical
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a rest
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represents the phenethyl radical, a phenethyl radical monosubstituted by halogen or a furylmethyl radical, where R3 and R4 represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and n is a number from 2 to 4.
In German Offenlegungsschriften No. 2 539 907, 2 542 152, 2 351 599 and 2 336 559 are structurally similar
4a-phenyl-isoquinolines claimed, however, are in these
Applications do not specifically describe any compounds substituted in position 6 of the isoquinoline skeleton. In addition, the three last-mentioned applications relate to trans-isoquinolines. In Austrian patent specification no.
330 179 also describes 4a-phenyl-trans-isoquinolines.
German Offenlegungsschriften No. 2 530 434,
2,524,054, 2,524,053 and 2,519,741 also describe in U.S. Pat
Position 6 unsubstituted 4a-phenyl-isoquinolines.
The hydroxy group on the 4a-phenyl radical is preferably in the meta position.
R3 and R4 are in particular hydrogen or methyl.
If R 2 represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms, then this radical has in particular 1 to 4. preferably 1 or 2
Carbon atoms.
R3 and R4 are preferably identical.
n is preferably 2 and 3.
R2 stands for a halogen monosubstituted
Phenethyl radical, this means halogen, fluorine, chlorine or
Bromine, preferably fluorine or chlorine. The halogen is preferably in the ortho position.
According to the invention, the compounds of
Formula 1, by splitting off compounds of the formula II in which R2 has the above meaning and Y1 is a hydrolytically removable protective group.
Y1 means, for example, a radical R5SO2, where Rs is an organic radical, such as the methyl or p-tolyl radical. The hydrolysis of such sulfonic acid esters can be carried out analogously to known methods, e.g. B. by means of aqueous alkali.
be performed. One works expediently with warming. The practical implementation of the procedure is carried out by
Example 1 explained.
The compounds of formula 11 are new. To prepare the compounds of the formula 11, for example, compounds of the formula 111 in which R2 and Y1 are as defined above and X is a radical which can be replaced by the azide group can be reacted with compounds which can form an azide anion. Compounds that can form an azide anion are e.g. B. alkali metal azides such as sodium azide or trialkylsilyl azides such as trimethylsilyl azide. One goes z. B.
from the corresponding disulfonic acid esters. Example 1 explains this process and the preparation of the disulfonic acid esters required as starting product from the compounds of the formula IV, in which R2 has the above meaning.
The compounds of the formula IV are obtained by reducing the compounds of the formula V, in which R2 has the above meaning.
The reduction can be carried out analogously to the methods known for the reduction of cycloalkanones to cyclohexanols.
For example, you hydrogenate catalytically. As a catalyst, for. B. suitable platinum. You can then work at room temperature and under normal pressure. The solvent is then chosen, for. B. ethyl acetate or an ether such as tetrahydrofuran.
The compounds of formula V can also be reduced by means of complex hydrides. for example lithium aluminum hydride, sodium dihydrido bis (2-methoxyethoxy) aluminate.
preferably sodium borohydride. One works under the conditions customary for analog reduction processes, for example as described in the experimental part.
Compounds of the formula V are obtained by ether cleavage from compounds of the formula VI in which R2 has the meaning given above, Y2 is a radical which can be cleaved under the conditions of ether cleavage and Z is an oxo group or a group Z 'which is a by hydrolysis
Oxo group gives e.g. B. one by ketal or thioxo or
Protected carbonyl group thioketal formation.
Y2 means in particular alkyl with 1 to 4 carbon atoms and is preferably methyl or ethyl.
The ether cleavage can be carried out analogously to the methods known for the cleavage of phenol ethers.
For example, Lewis acids such as boron tribromide or aluminum chloride or strong mineral acids such as hydrobromic acid or hydroiodic acid are used. The process is carried out under the reaction conditions customary for carrying out ether cleavage. A possible group Z 'is under the conditions of ether cleavage (when using strong mineral acids) or under the acidic conditions used in the workup (when using
Boron tribromide) converted into an oxo group.
Compounds of the formula VI are obtained by N-alkylation from the corresponding NH compounds of the formula VII.
This N-alkylation can be carried out analogously to the methods known for the alkylation of secondary amines.
As an alkylating agent, z. B. Compounds of formula VIII, wherein R2 has the above meaning and E
Halogen such as chlorine, bromine or iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. B. means an alkylsulfonyl group such as mesyloxy or an arylsulfonyloxy group such as tosyloxy.
One works under the conditions known for the same alkylation reactions.
The compounds of the formula VII in which Y2 has the above meaning are obtained by hydrolyzing compounds of the formula IX in which Y2 has the above meaning and S is a hydrolytically removable protective group.
S means, for example, an acyl group, in particular a benzoyl group, an alkanoyl group such as the acetyl group. a (lower) alkoxycarbonyl group, the phenoxycarbonyl group or a protective group equivalent to these radicals.
The hydrolysis of the compounds of formula IX can be carried out under the conditions known for analogous hydrolysis reactions. One works preferably under acidic conditions.
The compounds of formula I can be in free form or in salt form. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Compounds of formula IX are obtained by reacting an a, ss-unsaturated keto compound of formula X, in which S has the above meaning, with a compound of formula Xl, in which Y2 has the above meaning and R6 is lithium or (Mg-halogen), in the presence a copper (I) salt.
If R6 stands for Mg halogen, the halogen can mean chlorine, bromine or iodine.
The reaction of a compound of formula X with a compound of formula XI is a copper + 1-mediated 1,4-addition. Conjugate additions of organocopper compounds are described in the literature (Organic Reactions 19 off. 1973).
You can work under the usual conditions for similar implementations. As copper (l) salt one takes z. B.
Copper (l) iodide. The 1,4-addition is preferably carried out in the presence of hydroquinone.
The compounds of formula 1 and the physiologically tolerated acid addition salts of these compounds have interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. They can therefore be used as a remedy.
In particular, they have analgesic properties.
These are shown, for example, in the tail-flick Tcst on the mouse with doses of 10 to 100 mg / kg p.o. or 5.6 to 56 mg / kg s.c.
and by inhibiting phenylbenzoquinone syndrome in the mouse at doses of 1 to 18 mg / kg po.o. Due to their analgesic effectiveness, they can be used to treat pain of various origins.
The dose to be used depends on the compound used. the mode of administration and the desired treatment. Satisfactory results are generally achieved with daily doses of about 1 to about 35 mg / kg body weight. If necessary, administration can take place in several, for example in 2 to 4, portions daily or as a slow release form. For larger mammals, the daily dose is in the range of about I 100 to about 350 mg of the substance: suitable dosage forms for e.g. B.
oral applications generally contain about 25 to 350 mg of active ingredient.
They also have an effect on the central system.
The compounds of formula I can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms. for example a tablet. can be produced analogously to known methods.
In the examples below. which explain the invention in more detail. all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
EMI3.1
Example 1 (+ -) -6-Azido-decahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isoquinoline 4.336 g (1 () mmol) non-polar (+) -decahydro-6-hydroxy-4a - (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isoquinoline-p-toluenesulfonate. I 10 ml abs. Pyridine and 4.29 g (22.5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride were mixed under nitrogen at 0 "and stirred for 16 hours at 22. Then 20 ml of toluene and 20 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution were added, and stirring was continued at 22C for 15 minutes. extracted with toluene and the organic phases evaporated The resulting amorphous powder is poured into 10 ml abs.
Dissolved dimethyl sulfoxide. mixed with 1.30 g (20 mmol) sodium azide. Stirred for 16 hours under nitrogen at 70 ". Between toluene and 2N aqueous sodium carbonate, and the organic phases were evaporated. The () -6-azidodecahydro-4a- (3-p-tosyloxyphenyl) -2-methyl- cis-isoquinoline was dissolved in I 10 ml of 2N methanolic potassium hydroxide solution, boiled for 60 minutes, after adding 20 ml of toluene and 21) ml of water, adjusted to a pH between 8 and 10 with carbon dioxide, the organic phases were evaporated and the backlog from 2
Propanol crystallized. Colorless crystals of
Title link from mp. 1980 (dec.).
Example 2 (+ -) -Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl)
2-methyl-cis-isoquinoline 25.94 g (0.1 mmol) (*) -octahydro-4a- (3-hydroloxy-phenyl) -2-methyl-cis-6- (2H) -isoquinolin-one were added in 200 ml
Methanol suspended. 5.88 g (0.15 mol) of sodium borohydride were added at stirring while stirring and the mixture was left to react at 22 for 16 hours. After adding 50 ml of acetone at 0.39.6 g (0.3 mol) of ammonium sulfate and 200 ml of water, the reaction solution was extracted with a mixture of methylene chloride / ethanol = S0 / 20, the organic phase was evaporated and the residue after mixing with 19.02 g (0 , 1 mol) of p-toluenesulfonic acid hydrate and 200 ml of ethanol crystallized at () 5.
This gave the crystalline p-toluenesulfonate of the nonpolar epimer of the title compound, mp 253 ".
The polar epimer of the title compound can be deduced from the
Win mother liquor residue. by this was partitioned between aqueous ammonia and methylene chloride / ethanol = 80/20 and on silica gel with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. aqueous ammonia = 80/18/2 was chromatographed. The more polar epimer was thus obtained as a colorless, amorphous powder, which liquefies at approx. 110.
Example 3 (- +) -Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -
2-methyl-cis-6 (2H) -isoquinolinone
25.93 g (0.1 mol) of (+) - octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) - cis-6 (2H) -isoquinolinone were mixed with 100 ml of benzene, 11.2 ml of ethylene glycol (0.2 mol) and 8 , 1 ml (124 mmol) of methanesulfonic acid and boiled for 3 hours with water separation. After basification with aqueous ammonia, the mixture was extracted with methylene chloride and evaporated. The oily residue was abs in 50 ml. Dissolved methanol and 13.91 ml (0.1 mol) of triethylamine, mixed with 7.46 ml (120 mmol) of methyl iodide at 0 and left to react at 22 for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between aqueous ammonia and methylene chloride and the organic phases evaporated to the oil.
After dissolving the oil in 200 ml of methylene chloride and filtering off the precipitated crystals, a solution of 28.44 ml (0.3 mol) of boron tribromide in 100 ml of methylene chloride was added to the filtrate at -50 "under nitrogen. Stirred at 0 for 30 minutes, at - 40 ml of 50 ml of absolute methanol were added, the reaction solution was evaporated, the residue was dissolved in 150 ml of dioxane and 200 ml of water, stirred for 1 hour at 40, distributed between aqueous ammonia and methylene chloride, the organic phases on silica gel with a mixture of methylene chloride / methanol / conc.
aqueous ammonia = 95 / 4.5 / 0.5 chromatographed and the amorphous title compound obtained on evaporation crystallized from 2-propanol. M.p. 1750.
Example 4 (+) -Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) - cis-6 (2H) -isoquinolinone
36.35 g (0.1 mol) of (i) -2-benzoyl-octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis- (2H) -isoquinolinone, 100 ml butanol, 33.1 ml approx. 37% aqueous Hydrochloric acid (0.4 mol) and 66.9 ml of water were mixed and refluxed for 40 hours.
The acidic reaction solution was extracted with hexane, made basic with aqueous ammonia, extracted with methylene chloride and the methylene chloride phases were evaporated. The title compound was obtained as a viscous oil which crystallized as a hydrogen fumarate from 2-propanol. M.p. 130 ".
Example 5 (+) -2-Benzoyl-octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) - cis-6 (2H) -isoquinolinone
A mixture of 600 ml abs. Tetrahydrofuran, 112.2 g (0.6 mol) of 3-bromoanisole and 661 mg (6 mmol) of hydroquinone were added under nitrogen at -65 "with 278 ml of 2.2N butyllithium solution (612 mmol), 30 minutes at -50 "held, mixed with 57.13 g (0.3 mol) of copper (ci) iodide, stirred for 60 minutes at -43", with 51.06 g (0.2 mol) (+) - 1,3,4,7 , 8,8a-hexahydro-2-methyl-6 (2H) -isoquinolmon mixed, warmed to 0 for 2 hours and left to react at 0 for 16 hours.
After the reaction mixture obtained had been mixed with 1.2 liters of water and 79.28 g (0.6 mol) of ammonium sulfate, the product was extracted with toluene and the resulting oily final vapor residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate and then crystallized from methanol. Colorless crystals of the title compound of mp 78 "were obtained.