EP0000533B1 - N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a method for their preparation - Google Patents
N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a method for their preparation Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Definitions
- the invention relates to N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a process for their preparation.
- X represents a hydrogen or halogen atom
- the alkyl group is simultaneously introduced into the 1-position of the compound of the general formula II and the group in the 8-position is esterified or transesterified by the same alkyl group which was introduced into the 1-position.
- R represents a hydrogen atom or an organic radical which can be hydrolyzed in an alkaline medium. Therefore, those 9,10-dihydrolysergic acid esters in which R represents any organic radical of higher molecular weight can also be used for the process according to the invention than the introduced group R is.
- This organic radical R is the intermediate alkaline Hy drolysis replaced by a lower group R.
- the compounds of the general formulas 11 and 111 are known and described or can be prepared by processes known per se.
- Tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, triethylbenzylammonium chloride, tricaprylmethylammonium chloride or tetrabutylphosphonium bromide, for example, can be used as the catalyst for phase transfer.
- the phase transfer catalyst is used in an amount of 0.1 to 3 moles to 1 mole of 9,10-dihydrolysergic acid.
- the amount of catalyst within these limits greatly affects the rate of the reaction. Since 9,10-dihydrolysergic acid and its derivatives are very sensitive compounds, a rapid course of the reaction is desirable. Therefore, the use of the catalyst in an amount close to the above upper limit is advantageous.
- the water-immiscible inert organic solvent can e.g. Benzene, toluene, xylene or a saturated hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane.
- the alkaline aqueous phase is a 20-50% aqueous alkali hydroxide solution, e.g. Caustic soda.
- the inventive method is carried out at room temperature or moderately elevated temperature.
- the substitution of the 9,10-dihydrolysergic acid derivatives in the 8-position is faster than in the 1-position. Therefore, the esters and the N-substituted esters can be isolated from the reaction mixture at the beginning of the reaction. By continuing the reaction, the concentration of the ester is reduced until it completely disappears at the end of the reaction and only the N-substituted ester is obtained.
- alkyl, alkenyl or cycloalkyl group is introduced into a 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl ester according to the invention, a 1- (alkyl or alkenyl or cycloalkyl) - 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl esters can be obtained.
- the compounds according to the invention are important intermediate compounds for the synthesis of therapeutically highly effective compounds with an N-substituted group in the 1-position.
- the further reactions of the synthesis proceed primarily in the direction of reducing the ester group in the 8-position to the primary alcohol group, into which a suitable acid residue, e.g. the 5-bromnicotinic acid residue is introduced. Therefore, the simultaneous introduction of the R group in the 1-position and the esterification of the carboxy group in the 8-position, which are thereby for the reduction in. the alcohol group becomes more accessible, very advantageous.
- the toluene extract is separated from the aqueous phase and then the aqueous phase is extracted twice with 200 ml of toluene and 0.63 g (5 mmol) of dimethyl sulfate.
- the combined toluene extracts are washed with water and evaporated to dryness in vacuo. There will be 2.14 g or 71.8% of theory Th. Crystalline 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester obtained.
- the compound has the properties given in Example 1.
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Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a process for their preparation.
Die erfindungsgemäßen N-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäureester der allgemeinen Formel I
- -R, einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2-5 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-5 C-Atomen,
- R2 ein Wasserstoff atom oder einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen und
- -R, an alkyl radical with 1-5 C atoms, an alkenyl radical with 2-5 C atoms or a cycloalkyl radical with 3-5 C atoms,
- R 2 is a hydrogen atom or an alkoxy radical with 1-3 C atoms and
X ein Wasserstoff- oder Halogen atom bedeuten, wobei die Verbindungen, worin R, einen Methyl- oder Äthylrest und R2 und X jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, sowie die Verbindung, worin R, einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X ein Wasserstoff atom bedeuten, ausgenommen sind,
sind wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen.X represents a hydrogen or halogen atom, the compounds in which R represents a methyl or ethyl radical and R 2 and X each represent a hydrogen atom, and the compound in which R represents a methyl radical, R 2 represents a methoxy radical and X represents a hydrogen mean atom, except
are important intermediates for the synthesis of therapeutically highly effective compounds.
Das bisher bekannte Verfahren der N-Alkylierung von Lysergsäure derivaten oder anderen Verbindungen dieser Basisstruktur beruht auf der Metallisierung des Indolstickstoff atoms mit Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak bei -50°C und anschliessender Einführung der Alkylgruppe. Gemäß diesem Verfahren wird die Alkylgruppe nur in die 1-Stellung eingeführt. Da die Reaktion nicht besonders selektiv ist, wird sie, insbesondere beim notwendigen Überschuss von Alkylhalogenid, auch durch die Substitution des aktivierten Wasserstoff atoms am Chiralitätszentrum 8 mit einer Alkylgruppe begleitet, so dass die Ausbeute an N-Alkylverbindung geringer wird vgl. F. Troxler und A. Hofmann, Helv. chim. Acta 40, (1957), 1721]. Die Arbeit unter den angegebenen Reaktionsbedingungen ist aufwendig, es sind wasserfreie Lösungsmittel erforderlich und under ungünstigen Bedingungen kann es auch zu Explosionen kommen. Das Reaktionsprodukt muss durch Säulenchromatographie gereinigt werden.The previously known process of N-alkylation of lysergic acid derivatives or other compounds of this basic structure is based on the metallization of the indole nitrogen atoms with potassium or lithium in liquid ammonia at -50 ° C. and the subsequent introduction of the alkyl group. According to this method, the alkyl group is only introduced in the 1-position. Since the reaction is not particularly selective, it is accompanied, in particular in the case of the necessary excess of alkyl halide, by the substitution of the activated hydrogen atom at the chiral center 8 with an alkyl group, so that the yield of N-alkyl compound is lower, cf. F. Troxler and A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 40, (1957), 1721]. Working under the specified reaction conditions is complex, anhydrous solvents are required and under unfavorable conditions, explosions can also occur. The reaction product has to be purified by column chromatography.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten 9,10-Dihydrolysergsäureestern der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls veresterte 9,10-Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel 11
- R ein Wasserstoff atom oder einen in alkalischem Medium hydrolisierbaren organischen Rest bedeutet, und
- R represents a hydrogen atom or an organic radical which can be hydrolyzed in an alkaline medium, and
X und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
- R, die angegebene Bedeutung hat, und
- Y das Äquivalent eines Halogen- oder Sulfat ions bedeutet, in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung der allgemeinen
- Z jeweils eine gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylary!- gruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, Q ein quaternäres Stickstoff- oder ein Phosphoratom und A das Äquivalent eines Anions bedeutet, eines mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels und einer alkalischen wässrigen Phase umgesetzt wird.
- R, has the meaning given, and
- Y represents the equivalent of a halogen or sulfate ion, in the presence of a general phase transfer catalyst
- Z is the same or different alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl or alkylary! Group with 1 to 16 carbon atoms, Q is a quaternary nitrogen or phosphorus atom and A is the equivalent of an anion, one is not water miscible inert organic solvent and an alkaline aqueous phase is implemented.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird gleichzeitig in die 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel II die Alkylgruppe eingeführt und die Gruppe in der 8-Stellung wird durch dieselbe Alkylgruppe, die in die 1-Stellung eingeführt wurde, verestert, bzw. umgeestert.In the process according to the invention, the alkyl group is simultaneously introduced into the 1-position of the compound of the general formula II and the group in the 8-position is esterified or transesterified by the same alkyl group which was introduced into the 1-position.
In der Verbindungn der allgemeinen Formel II bedeutet R ein Wasserstoff atom oder einen in alkalischem Medium hydrolisierbaren organischen Rest. Deswegen können für das erfindungsgemässe Verfahren auch die jenigen 9,10-Dihydrolysergsäureester verwendet werden, bei denen R irgend einen organischen Rest bedeutet, der höher molekular als die eingeführte Gruppe R ist. Dieser organische Rest R wird durch die intermediäre alkalische Hydrolyse durch eine niedrigere Gruppe R, ersetzt.In the compound of the general formula II, R represents a hydrogen atom or an organic radical which can be hydrolyzed in an alkaline medium. Therefore, those 9,10-dihydrolysergic acid esters in which R represents any organic radical of higher molecular weight can also be used for the process according to the invention than the introduced group R is. This organic radical R is the intermediate alkaline Hy drolysis replaced by a lower group R.
Die Verbindung der allgemeinen Formeln 11 und 111 sind bekannt und beschrieben oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formulas 11 and 111 are known and described or can be prepared by processes known per se.
Als Katalysator zur Phasenübertragung können beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Triäthylbenzylammoniumchlurid, Tricaprylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylphosphoniumbromid eingesetzt werden.Tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, triethylbenzylammonium chloride, tricaprylmethylammonium chloride or tetrabutylphosphonium bromide, for example, can be used as the catalyst for phase transfer.
Der Katalysator zur Phasenübertragung wird in einer Menge von 0,1 bis 3 Mol auf 1 Mol 9,10-Dihydrolysergsäure eingesetzt. Die Menge des Katalysators in diesen Grenzen beeinflusst sehr die Reaktionsgeschwindigkeit. Da 9,10-Dihydrolysergsäure und ihre Derivate sehr empfindliche Verbindungen sind, ist ein schneller Reaktionsverlauf erwünscht. Deswegen ist die Verwendung des Katalysators in einer Menge vorteilhaft, die nahe an der angeführten oberen Grenze liegt.The phase transfer catalyst is used in an amount of 0.1 to 3 moles to 1 mole of 9,10-dihydrolysergic acid. The amount of catalyst within these limits greatly affects the rate of the reaction. Since 9,10-dihydrolysergic acid and its derivatives are very sensitive compounds, a rapid course of the reaction is desirable. Therefore, the use of the catalyst in an amount close to the above upper limit is advantageous.
Das mit Wasser nicht mischbare inerte organische Lösungsmittel kann z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder ein gesättigter Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, sein.The water-immiscible inert organic solvent can e.g. Benzene, toluene, xylene or a saturated hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane.
Die alkalische wässerige Phase ist eine 20-50%ige wässerige Alkalihydroxydlösung, z.B. Natronlauge.The alkaline aqueous phase is a 20-50% aqueous alkali hydroxide solution, e.g. Caustic soda.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur durchgeführt.The inventive method is carried out at room temperature or moderately elevated temperature.
Die Substitution der 9,10-Dihydrolysergsäurederivate in der 8-Stellung verläuft schneller als in der 1-Stellung. Deswegen können am Anfang der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch der Ester und der N-substituierte Ester isoliert werden. Durch die Weiterführung der Reaktion wird die Konzentration des Esters vermindert, bis sie am Ende der Reaktion vollkommen verschwindet und nur der N-substituierte Ester erhalten wird. Deswegen kann bei der erfindungsgemäßen Einführung einer Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe in einen 9,10-Dihydrolysergsäurealkyl-, -alkenyl oder -cycloalkylester in hoher Ausbeute ein 1-(Alkyl oder Alkenyl oder Cycloalkyl) - 9,10 - dihydrolysergsäurealkyl-, -alkenyl- oder -cycloalkylester erhalten werden.The substitution of the 9,10-dihydrolysergic acid derivatives in the 8-position is faster than in the 1-position. Therefore, the esters and the N-substituted esters can be isolated from the reaction mixture at the beginning of the reaction. By continuing the reaction, the concentration of the ester is reduced until it completely disappears at the end of the reaction and only the N-substituted ester is obtained. For this reason, when an alkyl, alkenyl or cycloalkyl group is introduced into a 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl ester according to the invention, a 1- (alkyl or alkenyl or cycloalkyl) - 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl esters can be obtained.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren sind gute Selektivität, einfacher und schneller Reaktionsverlauf, wobei die Reaktion leicht kontrolliert werden kann, Verwendung von üblichen Lösungsmitteln, aus welchen das Wasser nicht entfernt zu werden braucht, vor allem jedoch die Reaktionsbedingungen, die eine gefahrlose Arbeit ermöglichen.The advantages of the process according to the invention over the known process are good selectivity, simple and fast reaction course, the reaction being easy to control, use of conventional solvents from which the water does not need to be removed, but above all the reaction conditions which are safe Enable work.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen zur Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen mit N-substituierter Gruppe in 1-Stellung. Die weiteren Umsetzungen der Synthese verlaufen vor allem in Richtung Reduktion der Estergruppe in der 8-Stellung zu primären Alkoholgruppe, in die dann ein geeigneter Säurerest, z.B. der 5-Bromnicotinsäurerest, eingeführt wird. Deswegen ist die gleichzeitige Einführung der Gruppe R, in die 1-Stellung und die Veresterung der Carboxygruppe in der 8-Stellung, die dadurch für die Reduktion in . die Alkoholgruppe zugänglicher wird, sehr vorteilhaft.The compounds according to the invention are important intermediate compounds for the synthesis of therapeutically highly effective compounds with an N-substituted group in the 1-position. The further reactions of the synthesis proceed primarily in the direction of reducing the ester group in the 8-position to the primary alcohol group, into which a suitable acid residue, e.g. the 5-bromnicotinic acid residue is introduced. Therefore, the simultaneous introduction of the R group in the 1-position and the esterification of the carboxy group in the 8-position, which are thereby for the reduction in. the alcohol group becomes more accessible, very advantageous.
2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert. Eine Lösung von 4,2 g (30 mMol) Methyljodid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 1 Stunde intensiv gerührt. Die Organische Phase wird dann abgetrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol, das 2,1 g (15 mMol) Methyljodid enthält, extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel z.b. gedampft. Es werden 2,62 g bzw. 88% d.Th. reinen, kristallinen 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylesters mit einem Schmp. von 116-119°C und einer spezifischen Drehung von 
In ein aus 200 ml 50%iger Natronlauge 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,8 g (20 mMol) Methyljodid und 300 ml Benzol bestehendes Zweiphasensystem werden unter intensivem Rühren 2,84 g (10 mmol) 9,10 - Dihydrolysergsäuremethylester zugegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und anschliessend werden die Phasen getrennt. Der wässerigen Phase werden 200 ml Benzol mit 2,1 g (15 mMol) Methyljodid zugegeben und 30 Minuten weitergerührt. Dann werden beide Phasen getrennt und die wässerige Phase noch 2 mal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Alle vier Benzolextrakte werden mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und eingedampft. Es werden 2,7 g bzw. 91% d.Th. reinen, kristallinen 1 - Methyl - 9,10 - dihydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie jene im Beispiel 1.In a two-phase system consisting of 200 ml of 50% sodium hydroxide solution, 7 g (20 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 2.8 g (20 mmol) of methyl iodide and 300 ml of benzene are added 2.84 g (10 mmol) of 9,10-dihydrolysergic acid methyl ester with vigorous stirring . The mixture is stirred for 30 minutes and then the phases are separated. 200 ml of benzene with 2.1 g (15 mmol) of methyl iodide are added to the aqueous phase and stirring is continued for 30 minutes. Then both phases are separated and the aqueous phase extracted twice with 150 ml of benzene. All four benzene extracts are washed with water until neutral and evaporated. 2.7 g or 91% of theory obtained pure, crystalline 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester. The compound has the same properties as those in Example 1.
2,7 g (10 mMot) 9,10-Dihydrolysergsäure und 6,44 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumbromid werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert. Es wird eine Lösung von 3,78 g (30 mMol) Dimethylsulfat in 300 ml Benzol zugegeben und 1 Stunde intensiv gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 2,1 g (15 mMol) Methyljodid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,36 g bzw. 82,6% d. Th. reinen, kristallinen 1 - Methyl - 9,10 - dihydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie jene im Beispiel 1.2.7 g (10 mmol) of 9,10-dihydrolysergic acid and 6.44 g (20 mmol) of tetrabutylammonium bromide are suspended in 200 ml of 45% sodium hydroxide solution. A solution of 3.78 g (30 mmol) of dimethyl sulfate in 300 ml of benzene is added and the mixture is stirred intensively for 1 hour. The organic phase is then separated off and the aqueous phase is extracted in the same way twice with 150 ml of benzene and 2.1 g (15 mmol) of methyl iodide. The benzene extracts are combined, washed with water until neutral and evaporated in vacuo. 2.36 g or 82.6% of theory. Th. Pure, kri stallinen 1 - methyl - 9,10 - dihydrolysergic acid methyl ester obtained. The compound has the same properties as those in Example 1.
2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert und eine Lösung von 4,62 g (30 mMol) Diäthylsulfat in 300 ml Toluol wird zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 8 Stunden intensive gerührt. Dann wird die organische Phase ab getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 4 Stunden mit 300 ml Toluol und 1,54 g (10 mmol) Diäthylsulfat extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,15 g bzw. 68,7% d. Th. reinen, kristallinen 1 - Athyl - 9,10 - dihydrolysergsäure- äthylesters mit einem Schmp. von 80-82°C und spezifischer Drehung
2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert, eine Lösung von 4,85 g (40 mMol) Allylbromid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 2 Stunden intensiv gerührt. Dann werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 200 ml Benzol und 2,42 g (20 mMol) Allylbromid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,3 g bzw. 66% d. Th. 1-Allyl-9,10-dihydrolysergsäureallylester in der Form eines farblosen Harzes mit spezifischer Drehung von 
0,3 g (1 mMol) 10-a-Methoxy-lumilysergsäure und 0,7 g (2 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 20 ml 45%iger Natronlauge suspendiert und diese Suspension wird 3 mal mit je 30 ml Benzol und 0,42 g (3 mmol) Methyljodid extrahiert, wobei jeweils eine Stunde intensiv gerührt wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 0,25 g bzw. 77% d. Th. 1-Methyl-10a-methoxy - lumilysergsäuremethylester in der Form eines farblosen Harzes mit spezifischer Drehung [a]ö = +9° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.0.3 g (1 mmol) of 10-a-methoxy-lumilysergic acid and 0.7 g (2 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are suspended in 20 ml of 45% sodium hydroxide solution and this suspension is 3 times with 30 ml of benzene and 0.42 g (3 mmol) methyl iodide extracted, with intensive stirring for one hour each time. The combined benzene extracts are washed with water and evaporated in vacuo. It is 0.25 g or 77% of theory. Th. 1-Methyl-10a-methoxy - lumilysergsäuremethylester in the form of a colorless resin with specific rotation [a] ö = + 9 ° (c = 0.5; chloroform) obtained.
Ein Gemisch aus 4,5 g (13,22 mmol) 10a-Methoxy-lumilysergsäuremethylester, 8,67 g (26,44 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml 45%iger Natronlauge, 300 ml Toluol und 3,33 g (26,44 mMol) Dimethylsulfat wird 20 Minuten bei 30°C intensiv gerührt. Dann wird die Toluolphase von der Wasserphase getrennt und die Wasserphase noch 3 mal mit je 200 ml Toluol und 1,66 g (13,22 mMol) Dimethylsulfat extrahiert, wobei jeweils 20 Minuten intensiv bei 30°C gerührt wird. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 3,8 g 1-Methyl-10a-methoxylumily- sergsäuremethylester in der Form eines farblosen Harzes mit der spezifischen Drehung
In eine Suspension von 140 ml 45%iger Natronlauge, 4,87 g (14,3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 250 ml Benzol und 3 g (21,5 mMol) Methyljodid werden unter intensivem Rühren bei 35°C 2,6 g (7,16 mMol) 2-Brom-9,10-dihydrolysergsäuremethylester in 65 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und anschliessend wird die organische Phase von der wässerigen Phase getrennt. Die wässerige Phase wird noch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 1,5 g (10,7 mMol) Methyljodid extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird aus Methanol um kristallisiert. Es werden 2,42 g bzw. 90% d. Th. kristallinen 1-Methyl-2-brom-9,10-dihydrolysergsäuremethylesters mit Schmp. 167-168°C und der spezifischen Drehung 
In eine Suspension aus 80 ml 45%iger Natronlauge, 3,5 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Cyclohexan und 3,51 g (22,5 mMol) Äthyljodid werden unter Rühren 1,45 g (5 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäureäthylester zugegeben. Es wird 18 Stunden intensiv bei 60°C gerührt. Nach der Trennung beider Phasen wird die wässerige Phase noch einmal mit 150 ml Cyclohexan und 1,56 g (10 mMol) Äthyljodid extrahiert. Die Cyclohexanfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 1,22 g bzw. 80% d. Th. 1-Äthyl-9,10-dihydrolyserg- säureäthylester mit einem Schmp. von 80-83°C und einer spezifischen Drehung
In ein Zweiphasensystem, bestehend aus 200 ml 45%iger Natronlauge 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Toluol und 2,52 g (20 mMol) Dimethylsulfat, wird unter intensivem Rühren eine Lösung von 3,16 g (10 mMol) 9,1 0-Dihydrolysergsäure-2'- fluoräthylester in 100 ml Toluol zugegeben und 2 Stunden gerührt. Der Toluolextrakt wird von der wässerigen Phase getrennt und dann wird die wässerige Phase noch 2 mal mit je 200 ml Toluol und 0,63 g (5 mMol) Dimethylsulfat extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Es werden 2,14 g bzw. 71,8% d. Th. kristallinen 1-Methyl-9,10-di- hydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die im Beispiel 1 angegebenen Eigenschaften.In a two-phase system consisting of 200 ml of 45% sodium hydroxide solution 7 g (20 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 200 ml of toluene and 2.52 g (20 mmol) of dimethyl sulfate, a solution of 3.16 g (10 mmol) 9 is stirred , 1 0-Dihydrolysergic acid 2'-fluoroethyl ester in 100 ml of toluene and stirred for 2 hours. The toluene extract is separated from the aqueous phase and then the aqueous phase is extracted twice with 200 ml of toluene and 0.63 g (5 mmol) of dimethyl sulfate. The combined toluene extracts are washed with water and evaporated to dryness in vacuo. There will be 2.14 g or 71.8% of theory Th. Crystalline 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester obtained. The compound has the properties given in Example 1.
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