EP0000533B1 - N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Definitions
- the invention relates to N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a process for their preparation.
- X represents a hydrogen or halogen atom
- the alkyl group is simultaneously introduced into the 1-position of the compound of the general formula II and the group in the 8-position is esterified or transesterified by the same alkyl group which was introduced into the 1-position.
- R represents a hydrogen atom or an organic radical which can be hydrolyzed in an alkaline medium. Therefore, those 9,10-dihydrolysergic acid esters in which R represents any organic radical of higher molecular weight can also be used for the process according to the invention than the introduced group R is.
- This organic radical R is the intermediate alkaline Hy drolysis replaced by a lower group R.
- the compounds of the general formulas 11 and 111 are known and described or can be prepared by processes known per se.
- Tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, triethylbenzylammonium chloride, tricaprylmethylammonium chloride or tetrabutylphosphonium bromide, for example, can be used as the catalyst for phase transfer.
- the phase transfer catalyst is used in an amount of 0.1 to 3 moles to 1 mole of 9,10-dihydrolysergic acid.
- the amount of catalyst within these limits greatly affects the rate of the reaction. Since 9,10-dihydrolysergic acid and its derivatives are very sensitive compounds, a rapid course of the reaction is desirable. Therefore, the use of the catalyst in an amount close to the above upper limit is advantageous.
- the water-immiscible inert organic solvent can e.g. Benzene, toluene, xylene or a saturated hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane.
- the alkaline aqueous phase is a 20-50% aqueous alkali hydroxide solution, e.g. Caustic soda.
- the inventive method is carried out at room temperature or moderately elevated temperature.
- the substitution of the 9,10-dihydrolysergic acid derivatives in the 8-position is faster than in the 1-position. Therefore, the esters and the N-substituted esters can be isolated from the reaction mixture at the beginning of the reaction. By continuing the reaction, the concentration of the ester is reduced until it completely disappears at the end of the reaction and only the N-substituted ester is obtained.
- alkyl, alkenyl or cycloalkyl group is introduced into a 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl ester according to the invention, a 1- (alkyl or alkenyl or cycloalkyl) - 9,10-dihydrolysergic acid alkyl, alkenyl or cycloalkyl esters can be obtained.
- the compounds according to the invention are important intermediate compounds for the synthesis of therapeutically highly effective compounds with an N-substituted group in the 1-position.
- the further reactions of the synthesis proceed primarily in the direction of reducing the ester group in the 8-position to the primary alcohol group, into which a suitable acid residue, e.g. the 5-bromnicotinic acid residue is introduced. Therefore, the simultaneous introduction of the R group in the 1-position and the esterification of the carboxy group in the 8-position, which are thereby for the reduction in. the alcohol group becomes more accessible, very advantageous.
- the toluene extract is separated from the aqueous phase and then the aqueous phase is extracted twice with 200 ml of toluene and 0.63 g (5 mmol) of dimethyl sulfate.
- the combined toluene extracts are washed with water and evaporated to dryness in vacuo. There will be 2.14 g or 71.8% of theory Th. Crystalline 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester obtained.
- the compound has the properties given in Example 1.
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Description
- Die Erfindung betrifft N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Die erfindungsgemäßen N-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäureester der allgemeinen Formel I
- -R, einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2-5 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-5 C-Atomen,
- R2 ein Wasserstoff atom oder einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen und
- X ein Wasserstoff- oder Halogen atom bedeuten, wobei die Verbindungen, worin R, einen Methyl- oder Äthylrest und R2 und X jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, sowie die Verbindung, worin R, einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X ein Wasserstoff atom bedeuten, ausgenommen sind,
sind wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen. - Das bisher bekannte Verfahren der N-Alkylierung von Lysergsäure derivaten oder anderen Verbindungen dieser Basisstruktur beruht auf der Metallisierung des Indolstickstoff atoms mit Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak bei -50°C und anschliessender Einführung der Alkylgruppe. Gemäß diesem Verfahren wird die Alkylgruppe nur in die 1-Stellung eingeführt. Da die Reaktion nicht besonders selektiv ist, wird sie, insbesondere beim notwendigen Überschuss von Alkylhalogenid, auch durch die Substitution des aktivierten Wasserstoff atoms am Chiralitätszentrum 8 mit einer Alkylgruppe begleitet, so dass die Ausbeute an N-Alkylverbindung geringer wird vgl. F. Troxler und A. Hofmann, Helv. chim. Acta 40, (1957), 1721]. Die Arbeit unter den angegebenen Reaktionsbedingungen ist aufwendig, es sind wasserfreie Lösungsmittel erforderlich und under ungünstigen Bedingungen kann es auch zu Explosionen kommen. Das Reaktionsprodukt muss durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
- Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten 9,10-Dihydrolysergsäureestern der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls veresterte 9,10-Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel 11
- R ein Wasserstoff atom oder einen in alkalischem Medium hydrolisierbaren organischen Rest bedeutet, und
- X und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
- R, die angegebene Bedeutung hat, und
- Y das Äquivalent eines Halogen- oder Sulfat ions bedeutet, in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung der allgemeinen
- Z jeweils eine gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylary!- gruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, Q ein quaternäres Stickstoff- oder ein Phosphoratom und A das Äquivalent eines Anions bedeutet, eines mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels und einer alkalischen wässrigen Phase umgesetzt wird.
- Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird gleichzeitig in die 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel II die Alkylgruppe eingeführt und die Gruppe in der 8-Stellung wird durch dieselbe Alkylgruppe, die in die 1-Stellung eingeführt wurde, verestert, bzw. umgeestert.
- In der Verbindungn der allgemeinen Formel II bedeutet R ein Wasserstoff atom oder einen in alkalischem Medium hydrolisierbaren organischen Rest. Deswegen können für das erfindungsgemässe Verfahren auch die jenigen 9,10-Dihydrolysergsäureester verwendet werden, bei denen R irgend einen organischen Rest bedeutet, der höher molekular als die eingeführte Gruppe R ist. Dieser organische Rest R wird durch die intermediäre alkalische Hydrolyse durch eine niedrigere Gruppe R, ersetzt.
- Die Verbindung der allgemeinen Formeln 11 und 111 sind bekannt und beschrieben oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
- Als Katalysator zur Phasenübertragung können beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Triäthylbenzylammoniumchlurid, Tricaprylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylphosphoniumbromid eingesetzt werden.
- Der Katalysator zur Phasenübertragung wird in einer Menge von 0,1 bis 3 Mol auf 1 Mol 9,10-Dihydrolysergsäure eingesetzt. Die Menge des Katalysators in diesen Grenzen beeinflusst sehr die Reaktionsgeschwindigkeit. Da 9,10-Dihydrolysergsäure und ihre Derivate sehr empfindliche Verbindungen sind, ist ein schneller Reaktionsverlauf erwünscht. Deswegen ist die Verwendung des Katalysators in einer Menge vorteilhaft, die nahe an der angeführten oberen Grenze liegt.
- Das mit Wasser nicht mischbare inerte organische Lösungsmittel kann z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder ein gesättigter Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, sein.
- Die alkalische wässerige Phase ist eine 20-50%ige wässerige Alkalihydroxydlösung, z.B. Natronlauge.
- Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur durchgeführt.
- Die Substitution der 9,10-Dihydrolysergsäurederivate in der 8-Stellung verläuft schneller als in der 1-Stellung. Deswegen können am Anfang der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch der Ester und der N-substituierte Ester isoliert werden. Durch die Weiterführung der Reaktion wird die Konzentration des Esters vermindert, bis sie am Ende der Reaktion vollkommen verschwindet und nur der N-substituierte Ester erhalten wird. Deswegen kann bei der erfindungsgemäßen Einführung einer Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe in einen 9,10-Dihydrolysergsäurealkyl-, -alkenyl oder -cycloalkylester in hoher Ausbeute ein 1-(Alkyl oder Alkenyl oder Cycloalkyl) - 9,10 - dihydrolysergsäurealkyl-, -alkenyl- oder -cycloalkylester erhalten werden.
- Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren sind gute Selektivität, einfacher und schneller Reaktionsverlauf, wobei die Reaktion leicht kontrolliert werden kann, Verwendung von üblichen Lösungsmitteln, aus welchen das Wasser nicht entfernt zu werden braucht, vor allem jedoch die Reaktionsbedingungen, die eine gefahrlose Arbeit ermöglichen.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen zur Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen mit N-substituierter Gruppe in 1-Stellung. Die weiteren Umsetzungen der Synthese verlaufen vor allem in Richtung Reduktion der Estergruppe in der 8-Stellung zu primären Alkoholgruppe, in die dann ein geeigneter Säurerest, z.B. der 5-Bromnicotinsäurerest, eingeführt wird. Deswegen ist die gleichzeitige Einführung der Gruppe R, in die 1-Stellung und die Veresterung der Carboxygruppe in der 8-Stellung, die dadurch für die Reduktion in . die Alkoholgruppe zugänglicher wird, sehr vorteilhaft.
- 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert. Eine Lösung von 4,2 g (30 mMol) Methyljodid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 1 Stunde intensiv gerührt. Die Organische Phase wird dann abgetrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol, das 2,1 g (15 mMol) Methyljodid enthält, extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel z.b. gedampft. Es werden 2,62 g bzw. 88% d.Th. reinen, kristallinen 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylesters mit einem Schmp. von 116-119°C und einer spezifischen Drehung von
- In ein aus 200 ml 50%iger Natronlauge 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,8 g (20 mMol) Methyljodid und 300 ml Benzol bestehendes Zweiphasensystem werden unter intensivem Rühren 2,84 g (10 mmol) 9,10 - Dihydrolysergsäuremethylester zugegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und anschliessend werden die Phasen getrennt. Der wässerigen Phase werden 200 ml Benzol mit 2,1 g (15 mMol) Methyljodid zugegeben und 30 Minuten weitergerührt. Dann werden beide Phasen getrennt und die wässerige Phase noch 2 mal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Alle vier Benzolextrakte werden mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und eingedampft. Es werden 2,7 g bzw. 91% d.Th. reinen, kristallinen 1 - Methyl - 9,10 - dihydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie jene im Beispiel 1.
- 2,7 g (10 mMot) 9,10-Dihydrolysergsäure und 6,44 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumbromid werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert. Es wird eine Lösung von 3,78 g (30 mMol) Dimethylsulfat in 300 ml Benzol zugegeben und 1 Stunde intensiv gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 2,1 g (15 mMol) Methyljodid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,36 g bzw. 82,6% d. Th. reinen, kristallinen 1 - Methyl - 9,10 - dihydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie jene im Beispiel 1.
- 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert und eine Lösung von 4,62 g (30 mMol) Diäthylsulfat in 300 ml Toluol wird zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 8 Stunden intensive gerührt. Dann wird die organische Phase ab getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 4 Stunden mit 300 ml Toluol und 1,54 g (10 mmol) Diäthylsulfat extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,15 g bzw. 68,7% d. Th. reinen, kristallinen 1 - Athyl - 9,10 - dihydrolysergsäure- äthylesters mit einem Schmp. von 80-82°C und spezifischer Drehung
- 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45%iger Natronlauge suspendiert, eine Lösung von 4,85 g (40 mMol) Allylbromid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 2 Stunden intensiv gerührt. Dann werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 200 ml Benzol und 2,42 g (20 mMol) Allylbromid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 2,3 g bzw. 66% d. Th. 1-Allyl-9,10-dihydrolysergsäureallylester in der Form eines farblosen Harzes mit spezifischer Drehung von
- 0,3 g (1 mMol) 10-a-Methoxy-lumilysergsäure und 0,7 g (2 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 20 ml 45%iger Natronlauge suspendiert und diese Suspension wird 3 mal mit je 30 ml Benzol und 0,42 g (3 mmol) Methyljodid extrahiert, wobei jeweils eine Stunde intensiv gerührt wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 0,25 g bzw. 77% d. Th. 1-Methyl-10a-methoxy - lumilysergsäuremethylester in der Form eines farblosen Harzes mit spezifischer Drehung [a]ö = +9° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.
- Ein Gemisch aus 4,5 g (13,22 mmol) 10a-Methoxy-lumilysergsäuremethylester, 8,67 g (26,44 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml 45%iger Natronlauge, 300 ml Toluol und 3,33 g (26,44 mMol) Dimethylsulfat wird 20 Minuten bei 30°C intensiv gerührt. Dann wird die Toluolphase von der Wasserphase getrennt und die Wasserphase noch 3 mal mit je 200 ml Toluol und 1,66 g (13,22 mMol) Dimethylsulfat extrahiert, wobei jeweils 20 Minuten intensiv bei 30°C gerührt wird. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es werden 3,8 g 1-Methyl-10a-methoxylumily- sergsäuremethylester in der Form eines farblosen Harzes mit der spezifischen Drehung
- In eine Suspension von 140 ml 45%iger Natronlauge, 4,87 g (14,3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 250 ml Benzol und 3 g (21,5 mMol) Methyljodid werden unter intensivem Rühren bei 35°C 2,6 g (7,16 mMol) 2-Brom-9,10-dihydrolysergsäuremethylester in 65 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und anschliessend wird die organische Phase von der wässerigen Phase getrennt. Die wässerige Phase wird noch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 1,5 g (10,7 mMol) Methyljodid extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird aus Methanol um kristallisiert. Es werden 2,42 g bzw. 90% d. Th. kristallinen 1-Methyl-2-brom-9,10-dihydrolysergsäuremethylesters mit Schmp. 167-168°C und der spezifischen Drehung
- In eine Suspension aus 80 ml 45%iger Natronlauge, 3,5 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Cyclohexan und 3,51 g (22,5 mMol) Äthyljodid werden unter Rühren 1,45 g (5 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäureäthylester zugegeben. Es wird 18 Stunden intensiv bei 60°C gerührt. Nach der Trennung beider Phasen wird die wässerige Phase noch einmal mit 150 ml Cyclohexan und 1,56 g (10 mMol) Äthyljodid extrahiert. Die Cyclohexanfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 1,22 g bzw. 80% d. Th. 1-Äthyl-9,10-dihydrolyserg- säureäthylester mit einem Schmp. von 80-83°C und einer spezifischen Drehung
- In ein Zweiphasensystem, bestehend aus 200 ml 45%iger Natronlauge 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Toluol und 2,52 g (20 mMol) Dimethylsulfat, wird unter intensivem Rühren eine Lösung von 3,16 g (10 mMol) 9,1 0-Dihydrolysergsäure-2'- fluoräthylester in 100 ml Toluol zugegeben und 2 Stunden gerührt. Der Toluolextrakt wird von der wässerigen Phase getrennt und dann wird die wässerige Phase noch 2 mal mit je 200 ml Toluol und 0,63 g (5 mMol) Dimethylsulfat extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Es werden 2,14 g bzw. 71,8% d. Th. kristallinen 1-Methyl-9,10-di- hydrolysergsäuremethylesters erhalten. Die Verbindung hat die im Beispiel 1 angegebenen Eigenschaften.
Claims (2)
1. N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester der allgemeinen Formel I
worin
R, einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2-5 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-5 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen und
X ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeuten, wobei die Verbindungen worin R, einen Methyl- oder Äthylrest und R2 und X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die Verbindungen, worin R, einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X ein Wasserstoffatom bedeuten, ausgenommen sind.
2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäureestern der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, dass der gegebenenfalls veresterte 9,1 0-Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel II
worin
R ein Wasserstoffatom oder einen in alkalischem Medium hydrolisierbaren organischen Rest bedeutet und
X und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin
R, die angegebene Bedeutung hat und
Y das Äquivalent eines Halogen-oder Sulfations bedeutet,
in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung der allgemeinen Formel IV 
in der
in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung der allgemeinen Formel IV
Z jeweils eine gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylarylgruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, Q ein quaternäres Stickstoff- oder ein Phosphoratom und A das Äquivalent eines Anions bedeutet, eines mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels und einer alkalischen wässrigen Phase umgesetzt wird.
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