DE2752533B2 - Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydttiydrolysergol- S'-bromnocotinsäureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydttiydrolysergol- S'-bromnocotinsäureesterInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
CH,
Br
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazol und Triphenylphosphit zu einem Komplex umsetzt, diesen Komplex mit
5-Bromnicotinsäure umsetzt, das erhaltene Produkt in Anwesenheit von Hexamethylphosphoryltriamid
als Lösungsmittel mit einem 10«-Methoxydihydrolysergol der allgemeinen Formel
H CH2OH
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt mittels eines
Kationenaustauschers isoliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschließend in ein physiologisch annehmbares
Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze sind starke adrenergische «-Blocker und Vasodilatatoren, sie beschleunigen den Kreislauf und die
Sauerstoffübertragung und werden in der Therapie von zerebralen Schädigungen und Störungen, insbesondere
in der Geriatrie, verwendet.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in CH 5 53 185 beschrieben. Im ersten Verfahrensschritt wird 6-Methyl-10a-methoxy-lumilysergol mit
5-Bromnicotinoylchlorid in Pyridin verestert Nach der
Esterabscheidung wird das Indolstickstoffatom mittels Methyljodid und Kaliumamid in flüssigem Ammoniak
durch die Methylgruppe substituiert Bei Methylierungsbedingungen kommt es jedoch zu Nebenreaktionen. Auf
das alkalische Reaktionsmedium ist insbesondere die Estergruppe sehr empfindlich.
Man nahm an, daß eine zweite Synthesemöglichkeit darin bestünde, daß in die 1-Stellung zuerst die
ίο Methylgruppe eingeführt und dann mit 5-Bromnicotinsäure verestert würde. Es hat sich jedoch gezeigt, daß in
diesem Falle die Veresterungsreaktion mit den üblichen Reagenzien, z. B. mit Säurehalogenid, einem Säuresalz
oder dem Säureanhydrid, schlechter als bei der nicht
methylierten Verbindung verläuft
Die Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dagegen sehr hoch und betragen mehr als 90% der
Theorie.
Triphenylphosphit sowie des Produktes mit 5-Bromnicotinsäure ist nicht näher bekannt Es wird dadurch
hergestellt, daß man Imidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, löst dann Triphenylphosphit zugibt und etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur
>5 stehen läßt Dann wird die Komplexlösung mit
5-Bromnicotinsäure in Hexamethylphosphoryltriamid versetzt, erneut unter Rühren etwa 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehengelassen und eine Lösung eines ΙθΛ-Methoxy-dyhydrolysergols der allgemeinen For-
jo mel II in Hexamethylphosphoryltriamid wird zugegeben. Nach einige Stunden dauerndem Rühren bei
Raumtemperatur ist die Reaktion beendet
Hexamethylphosphoryltriamid ist ein sehr gutes Lösungsmittel für Verbindungen der allgemeinen
Formel II und in seiner Anwesenheit verläuft die Reaktion wesentlich besser als z. B. in Anwesenheit von
Acetonitril. Aus >'ιτ Literatur sind mehrere Fälle
bekannt daß durc Anwendung dieses Lösungsmittels bei einigen Reaktionen von Carbonylverbindungen
4» höhere Ausbeuten erzielt werden (vgL Y. Nakahara, T.
Niwaguchi, Yakugaku Zasshi 94 [1974] 407). Das Problem bei derartigen Reaktionen ist jedoch üblicherweise die Isolierung des Endproduktes, die durch
Anwesenheit des schwer flüchtigen, stark polaren und
4-> hygroskopischen Hexamethylphosphoryltriamids erschwert wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in der Weise isoliert daß sie aus
saurer, alkoholischer Lösung an makroporöses
•so Kationenaustauscherharz in H+-Form »>
B. auf Lewatit SP 1080, gebunden wird. Die übrigen Stoffe und Lösungsmittel werden unter diesen Bedingungen nicht
an das Austauscherharz gebunden und werden durch Auswaschen beseitigt. Der Ester wird dann eluiert z. B.
~i5 mit einer schwachen Ammoniaklösung in Methanol.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I sind wesentlich weniger polar als die
Alkohole der allgemeinen Formel II. Auf einer dünnen Kieselgelschicht weisen sie nach der Entwicklung mit
bo Chloroform/Methanol 1 :1 VoiyVol. als mobiler Phase
und nach der Entwicklung mit Dimethylaminobenzalde-
hyd in salzsaurem Äthanol die Flecke Rf-0,88 und die
h5 meinen Formel I sind in Wasser sehr schwer löslich und
als solche für therapeutische Anwendung wenig wirksam. Deswegen werden sie durch eine physiologisch annehmbare Säure z. B. durch Weinsäure,
gegebenenfalls in ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt
Das Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert
.Beispiel 1
1 Ooc-Methoxy-dihydroIysergol-5'-bromnicotinsäureester
1,82 g (26,7 mMol) Imidazol werden in 40 ml ι α
Acetonitril gelöst, 8,28 g (26,7 mMol) Triphenylphosphit
zugegeben und die Lösung 1 Stunde bei 20°C stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 2,71 g
(13,4 mMol) 5-Bromnicotinsäure in 10 ml Hexamethylphosphoryltriamid
versetzt nach einstündigem Rühren ι s bei Raumtemperatur werden 2,29 g (8 mMol) 1O«-Methoxy-dihydrolysergol
in 50 ml Hexamethylphosphoryltriamid zugegeben und es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
weitergerührt
Dann wird das Reaktionsgemisch mit der dreifachen Menge Methanol verdünnt mit Salzsäure auf den
pH-Wert 2 angesäuert und langsam durch eine Kolonne gegossen, die mit 100 ml Kationenaustauscherharz
Lewatit SP 1080 in H+-Form gefüllt ist Die Kolonne wird gut mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird
mit 0,5% Ammoniak enthaltendem Methanol eluiert. Nach Eindampfen des Eluats werden 4 g trockenes
rohes Produkt erhajten, aus welchem nach der Umkristallisation aus Äther 3,6 g (95,5%) der Titelverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195° C
erhalten werden.
Analyse für C23H24BrN3O3:
Berechnet: C 58,73, H 5,14, N 8,93, O 10,20;
gefunden: C 58,70, H 5,28, N Ö.68, ^10,42. J5
gefunden: C 58,70, H 5,28, N Ö.68, ^10,42. J5
Massenspektrum bei 70 eV:
M+ =469 (Br = 79)
M+ = 471 (Br = 81)
M+ = 471 (Br = 81)
1-Methyl-lOa-methoxy-dihydroIysergol-5'-bromnicotinsäureester
Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, doch
anstatt 2,29 g (8 mMol) 10«-Methoxy-dihydrolysergol
werden 2,4 g (8 mMol) 1-Methyl-10«-methoxy-dihydro-Iysergol
zugegeben. Es werden 3,5 g (91%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 13U bis
139° C erhalten.
Analyse für C24H26BrN3O3:
Berechnet: C 59,51, H 5,41, N 8,68, O 931;
gefunden: C 59,47, H 5,50, N 8,40, O 10,25.
gefunden: C 59,47, H 5,50, N 8,40, O 10,25.
Ma^senspektrum bei 70 eV:
M+ = 483 (Br = 79)
M+ = 485 (Br = 81)
M+ = 485 (Br = 81)
Vergleichsbeispiel
Gemäß Beispiel 1 der CH 5 53185 wurden 1,4 g
lOa-Methoxydihydrolysergol in 68 ml wasserfreiem
Pyridin und 1,4 g 4-Bromnicotinsäurechlorid umgesetzt Es wurden 1,92 g lOa-Methoxy-dihydrolysergol-5'-bromnicotinsäureester
erhalten, was eine Ausbeute von 83,84% in bezug auf 10«-Methoxy-dihydrolysergol
gegenüber einer Ausheute von 95,5% nach dem erfindungsgemäßen Verfahren darstellt
1,92 g der nach der vorstehenden Verfahrensweise erhaltenen Verbindung wurden genau nach der
Vorschrift der Fortsttzung des Beispiels 1 der CH 5 53 185 (Spalte 7, erster Absatz) methyliert und es
wurden 1,75 g 1 -Methyl- !Oa-methoxy-dihydrolysergol-5'-bromnicotinsäureester
erhalten, was eine Ausbeute von 88,5% darstellt.
Die gesamte Ausbeute beträgt also 74,19%.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren — Beispiel 2 — wird dieselbe Verbindung in einstufiger Synthese
mit einer Ausbeute von 90,5% erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 10ee-Methoxy-dihydrolysergol-S'-bromnicotinsäureestern der allgemeinen FormelCH, OCH2-O-CO
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