DE19900172C2 - Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselbenInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und ein Zwischenprodukt zur
Herstellung desselben.
Als Krebsbehandlungsmethode wurde bislang lediglich in Japan eine sogenannte Neutroneneinfangmethode klinisch
erprobt. In jüngster Zeit erfolgt deren klinische Anwendung jedoch auch in den Vereinigten Staaten, in Europa und in
Australien. Medikamente, die nunmehr in der Klinik gegeben werden, sind lediglich BSH und L-p-Boronophenylalanin.
Hierbei handelt es sich um das einzige Medikament zur Behandlung von nicht nur Hautkrebs, es wurde erfolgreich auch
bei Gehirntumor eingesetzt. Es wird von der Firma BBI Co., Vereinigte Staaten von Amerika, geliefert und derzeit nach
folgendem Verfahren synthetisiert:
Bei diesem Syntheseverfahren werden die DL-Isomeren (Racemische Isomeren) von p-Boronophenylalanin erhalten
(vgl. H. R. Synder, A. J. Reedy und W. M. J. Lennarz in "J. Am. Chem. Soc." (1958), Band 80, Seite 835), so daß es er
forderlich ist, L-Isomere durch optische Trennung abzutrennen und zu reinigen. Somit ist dieses Verfahren kosteninten
siv, so daß ein Patient für eine Behandlung Kosten in Höhe von mehreren zehntausend Dollar tragen muß.
Zur Lösung dieser Probleme wurde in den vergangenen Jahren das folgende selektive Syntheseverfahren für ein op
tisch aktives L-p-Boronophenylalanin entwickelt.
Bei dem geschilderten asymmetrischen Reduktionsverfahren unter Verwendung eines Rhodium-Katalysators beträgt
die asymmetrische Ausbeute höchstens 88% und erfordert eine endgültige Abtrennung und Reinigung des L-Isomers
(vgl. E. G. Samsel in US-A-5157149 von 1992). Bei dem von L-Serin ausgehenden Verfahren tritt darüber hinaus das
Problem auf, daß die Ausbeute der Kopplungsreaktion mit Aryliodid niedrig ist und nur 50 bis 55% beträgt (vgl. C. Ma
lan und C. Morin in "SYNLETT", 1996, Seite 167)
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Synthese von L-p-Boronophe
nylalanin ohne Trennung der optischen L- und D-Isomeren als letzter Stufe.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Kosteneinsparung bei der Trennung und Reinigung
unter Verwendung einer preiswerten Verbindung als Ausgangsmaterial und Verzicht auf Trenn- und Reinigungsmaßnah
men für ein optisches Isomer.
Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Syntheseverfahren vom Konvergenztyp zu schaffen, bei wel
chem keine unnötigen Metallabfälle beseitigt werden müssen und die Umwelt nicht geschädigt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin der folgenden
Formel:
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutzgruppe
und
Bn eine Benzylgruppe,
einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladium-Reihe unterworfen wird.
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutzgruppe
und
Bn eine Benzylgruppe,
einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladium-Reihe unterworfen wird.
Bei dem Zwischenprodukt zur erfindungsgemäßen Herstellung des L-p-Boronophenylalanins handelt es sich um eine
Verbindung der Formel:
worin Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.
Als für die Hydrierungsreaktion zu verwendender Katalysator aus der Palladium-Reihe eignet sich jeder die betref
fende Reaktion wirksam katalysierende Katalysator einschließlich Palladiumhydroxid, Palladiumschwarz und auf Ak
tivkohle getragenes Palladium, vorzugsweise Palladiumhydroxid. Als bei der Hydrierungsreaktion zu verwendendes Lö
sungsmittel seien beispielsweise Ethylacetat, Chloroform, Methanol, Ethanol, Dichlormethan und Tetrahydrofuran ge
nannt. Die Hydrierungsreaktion kann bei einer Temperatur von beispielsweise Raumtemperatur bis 40°C durchgeführt
werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird als Ausgangsverbindung eine solche der folgenden Formel:
worin Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, verwendet. Sie läßt sich durch Bildung eines Trifluormethan
sulfonylderivats der folgenden Formel:
worin
Tf die Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
vorzugsweise aus N-tert.-Oxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin gewinnen.
Tf die Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
vorzugsweise aus N-tert.-Oxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin gewinnen.
Danach wird das Trifluormethansulfonylderivat mit einem Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
zur Reaktion gebracht.
N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin ist entweder im Handel erhältlich oder läßt sich nach einem üblichen bekannten Ver
fahren aus L-Tyrosin synthetisieren. N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin lassen sich
nach einem üblichen bekannten Verfahren aus L-Tyrosin gewinnen. Zur Synthese des genannten Trifluormethansulfonyl
derivats aus N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin
wird zunächst die genannte Ausgangsverbindung in Gegenwart von CsCO3 mit Benzylbromid umgesetzt, um die Carb
oxylgruppe einer Benzylveresterung zu unterwerfen. Die erhaltene Verbindung wird dann mit TfO2 umgesetzt (vgl. W.
Wang, N. U. Obeyesekere und J. S. McMurray in "Tetrahedron Letters", 1996, 37, 6661).
Das genannte Tetraalkoxydibor läßt sich durch Umsetzen eines Dibors mit einer Propandiolverbindung gewinnen.
Auch die Kopplungsreaktion zwischen dem genannten Trifluormethansulfonylderivat und Tetraalkoxydibor kann in Ge
genwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe ablaufen. Als Katalysator aus der Palladiumreihe seien beispielsweise
Palladiumchlorid, π-Allylpalladiumchlorid, Palladiumtetrakisphenylphosphin, Dichlor (bis-diphenylphosphinoferro
cen)palladium und insbesondere Palladiumchlorid genannt. Als bei der geschilderten Reaktion zu verwendendes Lö
sungsmittel seien beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid genannt. Die Reaktion
kann bei einer Temperatur von beispielsweise 80 bis 100°C ablaufen gelassen werden.
Bei Durchführung des geschilderten Herstellungsverfahrens und unter Verwendung des genannten Zwischenprodukts
konnte aus preisgünstigem L-Tyrosin erfolgreich und in hoher Ausbeute asymmetrisch L-p-Boronophenylalanin synthe
tisiert werden.
Bei der üblichen Reaktion zum Einführen von Bor sind ionische und stark basische Bedingungen erforderlich. Somit
läßt sich das einschlägige Verfahren nur unter Schwierigkeiten mit einer Verbindung mit einer stark reaktionsfähigen
funktionellen Gruppe, beispielsweise einer funktionellen Gruppe, die für eine zum lebenden Körper in Bezug stehende
Substanz, z. B. eine Aminosäure, eine Carbonylgruppe oder eine Carboxylgruppe essentiell ist, durchführen. Demzu
folge wird im Laufe der Synthese einer Verbindung zunächst ein Boratom eingeführt. Nachdem anschließend das Skelett
der betreffenden Verbindung aufgebaut wurde, wird eine funktionelle Gruppe eingeführt. Durch die Racimisierung einer
spiralen Verbindung oder die stereospezifische Steuerung der Reaktionsstelle entstehen hierbei Probleme. Somit muß
letztlich das erhaltene Reaktionsgemisch aufgetrennt und gereinigt werden.
Erfindungsgemäß läßt sich - da von einem Substrat mit Hydroxylgruppe ausgegangen wird - an der Stelle der Hydro
xylgruppe ein Boratom einführen. Somit kann die Reaktion unter Verwendung eines Katalysators aus der Palladiumreihe
unter extrem milden Bedingungen durchgeführt werden. Dadurch unterscheidet sie sich grundlegend von der üblichen
ionischen Reaktion. Folglich wird es möglich, die Reaktion auch mit einer Verbindung mit funktioneller Gruppe hoher
Reaktionsfähigkeit (beispielsweise einer funktionellen Gruppe, die für eine zum lebenden Körper in Bezug stehende
Substanz, z. B. eine Aminosäure, eine Carbonylgruppe oder eine Carboxylgruppe essentiell ist) durchzuführen.
Darüber hinaus unterscheidet sich die erfindungsgemäße katalytische Reaktion von der üblichen stoichiometrischen
Reaktion darin, daß es sich hierbei um ein konvergentes Syntheseverfahren handelt. Bei diesem müssen keine unnötigen
metallischen Abfälle beseitigt oder Vorkehrungen zur Vermeidung einer Schädigung der natürlichen Umgebung getrof
fen werden.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand spezieller Beispiele näher erläutert.
Das im folgenden genannte Trifluormethansulfonylderivat 1 wurde nach der von W. Wang, N. U. Obeyesekere und J.
S. McMurray in "Tetrahedron Letters", 1996, 37, 6661 beschriebenen Methode unter Verwendung von preisgünstig im
Handel erhältlichem L-Tyrosin als Ausgangsmaterial hergestellt. In der Formel steht Z für eine Benzyloxycarbonyl
gruppe. Die physiko-chemischen Eigenschaften des Trifluormethansulfonylderivats 1 sind im folgenden angegeben:
1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (s, 9H), 7,02 (s, 5H), 5,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 4H), 4,68 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 13,2,
5,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 170,74, 155,38, 148,44, 136,20, 135,97, 134,69, 131,09, 128,79, 128,73, 128,66, 128,51, 128,27, 128,14, 121,24, 120,99, 67,53, 67,11, 54,55, 37,40.
[a]D 20,9°C + 2,87° (c = 1,055, CHCl3).
13C NMR (CDCl3) δ 170,74, 155,38, 148,44, 136,20, 135,97, 134,69, 131,09, 128,79, 128,73, 128,66, 128,51, 128,27, 128,14, 121,24, 120,99, 67,53, 67,11, 54,55, 37,40.
[a]D 20,9°C + 2,87° (c = 1,055, CHCl3).
Dibor 2 wurde entsprechend dem folgenden Reaktionsschema zur Synthese von Tetraalkoxydiborverbindungen 4a
bzw. 4b mit Propandiolen 3a bzw. 3b umgesetzt.
Im folgenden wird ein Synthesebeispiel für Tetraalkoxydibor 4b beschrieben.
Dibor 2 (3,16 g, 16,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Danach wurde die Lösung tropfenweise nach
und nach bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,3-Diphenyl-1,3-propandiol 3b (7,3 g, 32 mmol) in Tetrahydrofu
ran (40 ml) versetzt. Nachdem das Gemisch einen Tag und eine Nacht lang bei 50°C verrührt worden war, wurde das Lö
sungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das hierbei angefallene Rohprodukt wurde aus Tetrahydrofuran gefällt,
wobei die Verbindung 4b (weißer Feststoff, 5,43 g, Ausbeute: 72%) erhalten wurde. Die physiko-chemischen Eigen
schaften der erhaltenen Verbindungen sind folgende:
1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (in, 20H), 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,36 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 4H).
13C NMR (CDCl3) δ 141,94, 128,40, 127,36, 125,18, 69,77, 41,84.
1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (in, 20H), 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,36 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 4H).
13C NMR (CDCl3) δ 141,94, 128,40, 127,36, 125,18, 69,77, 41,84.
Wurde das Trifluormethansulfonylderivat 1 in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe mit Tetraalkoxy
dibor 4 (4a oder 4b) umgesetzt, läuft eine Kopplungsreaktion unter Bildung eines Alkylborats 5 (5a oder 5b) in hoher
Ausbeute ab.
Bei der von Pinacol herrührenden Tetraalkoxydiborverbindung 4a war die Reaktion bei 80°C in Dioxan innerhalb von
5 h beendet, wobei quantitativ ein Arylborat 5a erhalten wurde (T. Ishiyama, M. Murata und N. Miyaura in "J. Org.
Chem.", 1995, 60, 7508-7510) Auch bei der von 1,3-Diphenyl-1,3-propandiol 3b herrührenden Tetraalkoxydiborverbin
dung 4b war die Reaktion in Dimethylformamid bei 100°C innerhalb von 3 h beendet, wobei in einer Ausbeute von 65%
ein Arylborat 5b erhalten wurde.
Im folgenden wird ein Synthesebeispiel für die Verbindung 5b beschrieben.
In Dimethylformamid (20 ml) wurden das Trifluormethansulfonylderivat 1 (1,34 g, 2,49 mmol), Bis(1,3-diphenyl
1,3-propandiolat)dibor 4b (1,30 g, 2,74 mmol), Kaliumacetat (0,73 g, 7,48 mmol) und Dichlor(bis-diphenylphosphino
ferrocen)palladium (0,15 g, 0,20 mmol) gelöst, worauf das Gemisch 3 h bei 100°C verrührt wurde. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lö
sungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan/
Ethylacetat = 6/1) gereinigt, wobei die Verbindung 5b (weißer Feststoff, 1,04 g, Ausbeute: 65%) erhalten wurde. Die
physiko-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind folgende:
1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (in, 20H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,15 (breites s, 2H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (in, 20H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,15 (breites s, 2H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H).
Im Fall des Arylborats 5a war in einer Natriumperiodat und Ammoniumacetat zur Entschützung von Pinacol enthal
tenden Acetonlösung eine Racimisierung zu beobachten.
Wurde bei Verwendung des Arylborats 5b versucht, sämtliche Schutzgruppen durch Hydrierung in Gegenwart eines
Palladiumhydroxidkatalysators zu entfernen, wurde somit die gewünschte Verbindung L-p-Boronophenylalanin (L-
BPA) ohne Racimisierung in einer Ausbeute von 74% erhalten.
Hierbei wurde das Arylborat 5b (0,38 g, 0,59 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat (5 ml), Chloro
form (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladiumhydroxid (0,10 g) wurde zur Wasserstoffsubstitu
tion ein Tropfen Essigsäure zugegeben und das Gemisch 24 h bei 40°C gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch
Filtrieren durch Celite entfernt. Nach Zugabe von 1 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt. Das hierbei angefallene weiße Pulver wurde mit Methylenchlorid gewaschen, wobei L-p-
Boronophenylalanin (0,09 g, Ausbeute: 74%) erhalten wurde.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin der folgenden Formel:
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutz gruppe und
Bn eine Benzylgruppe,
in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe einer Hydrierungsreaktion unterworfen wird.
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutz gruppe und
Bn eine Benzylgruppe,
in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe einer Hydrierungsreaktion unterworfen wird.
2. Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver
bindung der folgenden Formel:
worin Y und Bn die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
durch Herstellen einer Trifluormethansulfonylverbindung der folgenden Formel:
worin Tf eine Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
aus einem aus N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycarbonyl-L-ty rosin bestehenden Ausgangsmaterial und anschließendes Umsetzen der Trifluormethansulfonylverbindung mit ei nem Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
hergestellt wird.
worin Y und Bn die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
durch Herstellen einer Trifluormethansulfonylverbindung der folgenden Formel:
worin Tf eine Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
aus einem aus N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycarbonyl-L-ty rosin bestehenden Ausgangsmaterial und anschließendes Umsetzen der Trifluormethansulfonylverbindung mit ei nem Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
hergestellt wird.
3. Zwischenprodukt zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin der Formel:
worin bedeuten:
Y ein aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutzgruppe
und
Bn eine Benzylgruppe.
worin bedeuten:
Y ein aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutzgruppe
und
Bn eine Benzylgruppe.
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