KR20220062368A - p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 - Google Patents

p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 Download PDF

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요시미츠 카타쿠세
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Abstract

본 발명은 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 보존에 따른 석출 방지 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에서는 p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 당 알코올; 및 pH 조정제를 함유하고, pH 6.5 내지 8.0이고, 삼투압비가, 1.0 내지 1.8인, 점적 정맥주사로 투여되기 위한, 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법을 제공한다.

Description

p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법
본 발명은 p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 보존 하에서의 석출 방지 방법에 관한 것이다.
최근, 방사성 동위원소를 이용한 암 치료 방법으로, 붕소 중성자 포획 요법(BNCT)이 주목을 모으고 있다. 붕소 중성자 포획 요법은 붕소 10 동위체(10B)를 포함하는 붕소 화합물을 암 세포에 집어넣어, 저에너지의 중성자선(예를 들면 열외 중성자)을 조사하여, 세포 내에서 일어나는 핵 반응에 의해 국소적으로 암 세포를 파괴하는 치료 방법이다. 이 치료 방법에서는 붕소 10을 포함한 붕소 화합물을 암 조직의 세포에 선택적으로 축적시키는 것이, 치료 효과를 높이는 데 있어서 중요하기 때문에, 암 세포에 선택적으로 그리고 확실하게 도입되는 붕소 화합물을 개발하는 것이 필요하다.
BNCT에 이용하는 약제로서 기본 골격에 붕소 원자 또는 붕소 원자단을 도입한 붕소 함유 화합물이 합성되고 있다. 실제 임상에서 이용되고 있는 약제로는, p-보로노페닐알라닌(BPA)이나 메르캅토운데카하이드로데카보레이트(BSH)가 있다.
p-보로노페닐알라닌은 생리적 pH에서의 용해성이 매우 부족하다.
물에 대한 p-보로노페닐알라닌의 용해도를 개선하기 위하여, BPA의 프럭토스 착물을 생성하거나(예를 들면 특허문헌 1), p-보로노페닐알라닌에 알칼리 용액 중(수산화나트륨 수용액 중 등)에서 단당 또는 폴리올을 첨가하고, 이온 교환 수지에 의해 무기염을 제거하여 이용하거나(예를 들면 특허문헌 2) 하는 방법이 시도되고 있다.
또한, p-보로노페닐알라닌의 용해도를 개선하는 다른 기술도 제안되고 있다(특허문헌 3).
특허문헌 1: 미국 특허 제5492900호 특허문헌 2: 미국 특허 제6169076호 특허문헌 3: 일본 특허 제5345771호
붕소 중성자 포획 요법으로서 효과를 발휘하기 위하여 필요한 투여 시의 혈액 중의 붕소 농도는 제한되어 있다. 이에 따라, 치료 효과를 최대한으로 발휘할 수 있도록 BPA 농도를 일정하게 유지하면서 안정성이 우수한 제제의 조제가 요구된다.
그런데, BPA 농도를 일정하게 유지하면서, 투여까지의 기간, 주사제로서 보존함에 따라, 안정성에 문제가 생기고, 석출이 일어나는 경우가 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 저온 보존 하를 포함하여, 폭넓은 온도대에서의 보존 하에 있어서, p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 심도 깊게 연구를 거듭한 결과, 당 알코올이나 항산화제를 함유시키고, pH 값의 변화에 따라, pH 조정제의 종류를 변경시킴으로써, 주사액제 중에서의 p-보로노페닐알라닌을, 폭넓은 온도 영역에서 안정화할 수 있다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기에 기재하는 주사액제의 석출 방지 방법을 제공한다.
[1]
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, pH를 7.5 초과 8.0 이하로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
[2]
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, 적어도 1종의 유기산 또는 그 염을 포함하고, pH를 6.5 내지 8.0로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
[3]
상기 당 알코올이 소르비톨 또는 만니톨인, [1] 또는 [2]에 기재된 석출 방지 방법.
[4]
상기 당 알코올의 농도가 2.6 내지 6.5 w/v%인, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
[5]
상기 당 알코올의 함유 비율이, p-보로노페닐알라닌의 함유량에 대하여 몰비로 0.9부터 3.0까지의 범위인, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
[6]
상기 유기산이 구연산 또는 젖산인, [2] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
[7]
상기 유기산 또는 그 염의 양이 주사액제의 0 내지 8.3 w/v%인, [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
[8]
상기 주사액제가 정맥주사액제인, [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
본 발명에 따르면, 특히 저온 보존 하를 포함하여, 넓은 온도대에서의 보존 하에 있어서의 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에서, 단위 "질량%"는 "g/100g"과 동일한 의미이다. "w/v%"는 "g/100ml"과 동일한 의미이다.
본 발명의 일 양태는 p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하는, 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로, 상기 주사액제의 pH를 7.4 초과 8.0 이하, 바람직하게는 7.5 초과 8.0 이하로 제어하는, 석출 방지 방법이다.
본 발명의 다른 일 양태는 p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하는, 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로, 상기 pH 조정제가 유기산 또는 그 염을 포함하고, 상기 주사액제의 pH를 6.5 내지 8.0로 제어하는, 석출 방지 방법이다.
[붕소 중성자 포획 요법용 주사액제]
(p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)
본 발명에서 이용되는 p-보로노페닐알라닌은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 중의 붕소 원자 중에서, 붕소 10의 비율이 바람직하게는 75% 이상이고, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상이다.
천연 붕소(붕소)에는 붕소 10과 붕소 11이 동위체로서, 붕소 10이 20%, 붕소 11이 80%의 비율로 존재한다. 따라서, 본 발명의 p-보로노페닐알라닌을 포함하는 주사액제의 제조에 앞서, 질량수가 10인 붕소(붕소10)를 농축한다. 이를 위해, 천연 붕소 화합물 중의 붕소 10과 붕소 11을 선별하고, 고농축의 붕소 10을 제조한다. 본 발명에서 이용되는 붕소는 붕소 10을 농축하여, 그 농도를 높일 수 있으며, 시판 제품을 이용할 수도 있다. 시판 제품으로는, 예를 들면, 10B 농축 붕산(스텔라 케미파 사)을 출발 물질로 할 수 있다.
이 때, 붕소 10의 측정 방법으로는, Agilent 7500(Agilent사)을 사용하고, 사중극자 질량분석기를 이용한 사중극형 ICP-MS(ICP-QMS)법으로 수행할 수 있다. 측정에 사용하는 ICP-QMS는 JISK0133에 준하여 조정한다.
p-보로노페닐알라닌으로 현재 이용되고 있는 것은 L체이고, 본 발명에 있어서도 L-p-보로노페닐알라닌이 바람직하게 이용될 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 즉 D체, 또는 D체 및 L체 둘 모두를 포함하는 라세미체의 p-보로노페닐알라닌도 본 발명에 이용될 수 있다.
이 때, p-보로노페닐알라닌은 예를 들면, 공지의 방법으로 합성하여(예를 들면, H.R.Synder, A.J.Reedy, W.M.J.Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835: C.Malan, C.Morin, SYNLETT, 1996, 167: 미국 특허 제5157149호: 일본 특허공개 2000-212185호 공보: 및 일본 특허 제2979139호) 사용할 수 있다.
이 때, 염으로는, 약리학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 제한되지 않는다. p-보로노페닐알라닌의 염으로는, 예를 들면, 유기산과의 염, 무기산과의 염, 유기염기와의 염, 무기염기와의 염 등을 들 수 있다.
유기산과의 염으로는, 예를 들면, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸말산염, 말레인산염, 젖산염, 주석산염, 구연산염, 메탄술폰산염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등을 들 수 있다. 유기염기와의 염으로는, 예를 들면, 트리에탄올아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기염기와의 염으로는, 예를 들면, 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 주사액제에 있어서, 주사액제의 전량에 대한 p-보로노페닐알라닌 또는 그 염의 함유량은 다른 성분과의 밸런스에 따라 적절히 설정된다. 주사액제의 전량에 대하여, p-보로노페닐알라닌 및/또는 그 염의 총 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 2.0 내지 5.5 w/v%이고, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5.0 w/v%이고, 보다 바람직하게는 2.5 내지 4.0 w/v%이다.
본 발명의 주사액제 중의 p-보로노페닐알라닌의 함유량이 상기 범위 내인 경우, 임상에서 응용할 때에 적절한 액량으로 들어가고, 용액 안정성이 양호하고, 또한 투여시의 효과가 우수하다.
(당 알코올)
본 발명에 이용되는 당 알코올로는, 의약품 분야에서 주사제의 성분으로 이용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 당 알코올로는, 제한되지 않지만, 단당 당 알코올이 바람직하고, 소르비톨 및/또는 만니톨이 특히 바람직하다.
소르비톨로는, 현재 의약품으로 사용이 인가되어 있으며, 안전성이 확인되어 있는 D-소르비톨이 바람직하게 이용될 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 즉 본 발명에서는 L체, 또는 L체 및 D체의 혼합체를 이용할 수도 있다.
만니톨로는, 현재 의약품으로 사용이 인가되어 있으며, 안전성이 확인되어 있는 D-만니톨이 바람직하게 이용될 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 즉 본 발명에서는 L체, 또는 L체 및 D체의 혼합체를 이용할 수도 있다.
본 발명의 주사액제에 사용되는 당 알코올의 총 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 바람직하게는 2.0 내지 7.0 w/v%, 보다 바람직하게는 2.6 내지 6.5 w/v%, 더욱 바람직하게는 2.6 내지 4.2 w/v%이다.
p-보로노페닐알라닌의 양에 대하여, 당 알코올의 양은 몰비로, 바람직하게는 0.9 내지 3.0, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 2.0, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.5의 범위이다. 당 알코올의 양이 이 범위라면, p-보로노페닐알라닌의 석출을 억제할 수 있고, 삼투압비를 적정하게 조정할 수 있다.
(항산화제)
본 발명에 이용되는 항산화제에는 임의로 항산화제를 이용할 수 있다. 항산화제로는, 의약품 분야에서 주사제의 성분으로 이용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 항산화제로는, 제한되지 않지만, 아황산, 아황산수소, 피로아황산, 아질산, 아스코르빈산, L-시스테인, 티오글리콜산, 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
이 때, 아황산, 아황산수소, 피로아황산, 아질산, 아스코르빈산, L-시스테인, 또는 티오글리콜산의 염으로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 및 알루미늄염, 암모늄염 등의 무기염기를 들 수 있다. 또한, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N, N′-디벤질에틸렌디아민 등의 유기염기와의 염도 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 또는 암모늄염이다.
본 발명에 이용되는 항산화제로서 특히 바람직한 것은 아황산나트륨, 건조 아황산나트륨, 아황산칼륨, 아황산칼슘, 아황산수소나트륨, 아황산수소칼륨, 아황산수소암모늄, 피로아황산나트륨, 및 피로아황산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 주사액제에 사용되는 항산화제의 총 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 바람직하게는 0.005 내지 2.0 w/v%, 보다 바람직하게는 0.005 내지 1.5 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 1.2 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.6 w/v%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.03 w/v%이다.
(물)
본 발명에 이용되는 주사액제는 물을 더 함유한다. 본 발명에 이용되는 물로는, 의약품 분야에서 주사제의 성분으로 이용할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 주사액제에 사용되는 물의 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 바람직하게는 80 w/v% 이상, 더욱 바람직하게는 85 w/v% 이상이고, 바람직하게는 95 w/v% 이하, 보다 바람직하게는 94 w/v% 이하이다.
(삼투압비)
본 발명의 주사액제의 삼투압비는 특별히 제한되지 않지만, 생리식염수 대비, 1.0 내지 1.8의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5의 범위이다. 이 범위에 있는 경우에는 대량의 정맥주사의 경우, 통증의 경감, 정맥염 발증의 회피나 투여 시간의 단축이 가능해진다.
본 발명에 이용되는 주사액제 중에는 생체 내외에서의 안정성을 도모하기 위하여, 적절히 생체에 포함되어 있어도 무방한 각종 금속 이온이 포함될 수도 있다. 바람직하게는 나트륨 이온이 포함되어 있으며, 그 농도는 특별히 제한되지 않지만, 130 mEq/L 내지 160 mEq/L이 특히 바람직하다. 세포 내액과 세포 외액의 전해질 밸런스가 크게 무너지지 않도록 체액의 Na 이온 농도 범위에 가까운 수치 범위가 바람직하다.
(pH 조정제)
본 발명에 이용되는 주사액제에는 필요에 따라 적절히 염산, 인산 등의 무기산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리성 성분 등의 pH 조정제를 추가할 수 있다. 또한, 무기산에 더하여, 또는 무기산 대신에, 유기산을 사용하는 것도 바람직하다. 유기산으로는, 구연산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 말레인산, 젖산, 주석산, 또는 메탄술폰산을 사용하는 것이 바람직하고, 구연산 또는 젖산을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 이용되는 주사액제에 사용되는 pH 조정제의 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 예를 들면, 염산 등의 무기산에서는 바람직하게는 0.001 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.10 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.03 w/v%이다.
본 발명에 이용되는 주사액제에 사용되는 pH 조정제의 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 예를 들면, 구연산 등의 유기산에서는, 바람직하게는 0 내지 8.3 w/v%, 보다 바람직하게는 0 내지 1.7 w/v%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.56 w/v%, 보다 바람직하게는 0 내지 0.18 w/v%, 가장 바람직하게는 0 내지 0.08 w/v%이다.
본 발명에 이용되는 주사액제에 사용되는 pH 조정제의 함유량은 다른 첨가제의 배합량에 따라 다르지만, 주사액제의 전량에 대하여, 특히, pH가 6.5 내지 7.4 또는 7.5 부근의 범위인 경우, 구연산 등의 유기산에서는, 바람직하게는 0 내지 8.3 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.7 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.56 w/v%, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.18 w/v%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.08 w/v%이다.
수산화나트륨 등의 무기 알칼리 성분으로는, 바람직하게는 0 내지 2.20 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.50 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.86 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.65 w/v%이다.
(pH)
본 발명에 이용되는 주사액제의 pH는 생체에의 투여와 안정성의 밸런스를 고려하여, 중성 내지 약 알카리성 부근의 pH인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 6.5 내지 8.0의 범위이고, 특히, 상온에서부터 저온 영역에서의 보존 하에서의 석출 방지의 관점에서, 바람직하게는 pH 7.4 초과 내지 8.0 이하의 범위이고, 특히 바람직하게는 pH 7.5 초과 7.8 이하 부근이다. pH의 조절에는 필요에 따라, 해당 기술 분야에서 이용되는 적당한 pH 조절제, 완충제 등을 사용할 수도 있다.
한편, 본 발명에 이용되는 주사액제는 pH 6.5 내지 8.0 사이의 자유로운 pH를 선택하면서, 상온에서부터 저온 영역에서의 보존 하에서의 석출 억제를 포함하는 안정성도 확보하는 것이 가능하다. 이에 따라, 특히 산성 성분의 pH 조정제로서, 유기산 또는 그 염을 이용하는 것이 바람직하다. 특히 pH가 6.5 내지 7.4 정도인 경우에는 조성에 따라서는 pH 조정제로서 유기산을 필수 성분으로 하고, 예를 들면, 5℃에서 1주일, 경우에 따라 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상에 걸쳐서 보존한 경우에도, 석출을 방지 또는 억제하는 것이 가능하다.
[기타 성분]
본 발명에 이용되는 주사액제에는 필요에 따라 인산완충액, 트리스 염산완충액, 아세트산완충액, 탄산완충액, 구연산완충액 등의 완충제를 추가할 수도 있다. 이러한 완충제는 제제의 안정화나 자극성의 저하에 유용한 경우가 있다.
본 발명의 주사액제에는 또한, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 통상적으로 해당 기술 분야에서 이용되는 다른 성분을, 필요에 따라 함유시킬 수 있다. 이러한 성분으로, 통상적으로 액체, 특히 수성 조성물에 이용되는 첨가제, 예를 들면, 염화벤잘코늄, 소르브산칼륨, 염산 클로르헥시딘 등의 보존제, 에데틱산나트륨 등의 안정화제, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 자당, 포도당 등의 등장화제, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 등의 등장제, 수산화나트륨 등의 pH 조정제를 들 수 있다.
본 발명의 주사액제를, 의약품으로 이용할 경우, 액제에 의한 정맥주사용 주사제의 형태일 수 있다. 특히, 정맥내 점적 주입 액제일 수 있다.
주사액제로는, 일정량의 유효 성분을 분산제(예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨 등), 보존제(예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제(예를 들면, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, 글루코오스 등) 등과 함께 수성 용제(예를 들면, 주사용 증류수, 생리 식염수, 링겔액 등) 또는 유성 용제(예를 들면, 올리브 오일, 참기름, 면실유, 옥수수유 등의 식물성 오일, 프로필렌 글리콜 등) 등에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조된다. 이 때, 원하는 바에 따라서 용해 보조제(예를 들면, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등), 안정제(예를 들면, 인간 혈청 알부민 등), 무통화제(예를 들면, 벤질알코올 등) 등의 첨가물을 이용할 수도 있다. 또한, 필요에 따라 항산화제, 착색제 등이나 다른 첨가제를 함유시킬 수도 있다.
또한, "약학적으로 허용되는 담체"를 이용할 수도 있다. 이러한 물질로는, 액상 제제에 있어서의, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 계면활성제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 보존제(방부제), 착색제 등의 제제 첨가물을 상법에 따라 이용할 수도 있다.
"용제"의 바람직한 예로는, 예를 들면, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골 등을 이용할 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 구연산나트륨 등을 들 수 있다.
"현탁화제"의 바람직한 예로는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 예시할 수 있다.
"등장화제"의 바람직한 예로는, 예를 들면, 글루코오스, 염화나트륨, 글리세린 등을 들 수 있다.
"계면활성제"로는, 예를 들면, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아린산글리세린 등을 들 수 있다.
"무통화제"의 바람직한 예로는, 예를 들면, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
"보존제"의 바람직한 예로는, 예를 들면, 파라옥시안식향산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다.
[주사액제의 제조 방법]
본 발명에 이용되는 주사액제의 제조 방법으로는, 특별히 제한되지 않지만, 일례로서, 수산화나트륨 등의 pH 조정제, 물, 및 p-보로노페닐알라닌을 혼합한 후에, 당 알코올을 첨가하고, 조제할 수 있다. 이 때, 조제 시에는 더욱 효율이 좋은 제조를 위하여, 성분을 추가하는 순번이 중요해질 수 있다. 특히 바람직하게는 물과 수산화나트륨 등의 알칼리 성분의 pH 조정제의 혼합액을 먼저 조제하고, 이어서 p-보로노페닐알라닌을 추가하여 교반한다. 그 후, 당 알코올을 추가하여 용해시키고, 산성 성분의 pH 조정제를 넣고, 물로 용량을 맞추어 주사액제를 조제할 수 있다. 이러한 프로토콜에 따름으로써, 각 성분을 단시간에 효율 좋게 용해할 수 있고, 우수한 주사액제를 효율 좋게 조제할 수 있다.
이 때, 물, 및 p-보로노페닐알라닌, 당 알코올, pH 조정제의 종류 및 양은 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제에 기재된 양에 준한다.
[주사액제의 석출 방지 방법]
본 발명의 주사액제의 석출 방지 방법 중 하나는 p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로, 상기 주사액제의 pH를 7.4 초과 8.0 이하로 제어하는 석출 방지 방법이다. 이 때, 물, p-보로노페닐알라닌, 당 알코올, pH 조정제의 종류 및 양은 BNCT용 주사액제에 기재된 양에 준한다.
본 발명의 다른 일 양태는 p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로, 상기 pH 조정제가 유기산 또는 그 염을 포함하고, 상기 주사액제의 pH를 6.5 내지 8.0으로 제어하는 석출 방지 방법이다. 이 때의 물, 및 p-보로노페닐알라닌, 당 알코올, pH 조정제의 종류 및 양은 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제에 기재된 양에 준한다.
이 때, "석출 방지"란 여러 가지 온도에서 보존한 경우의 석출을 방지하는 것이다. 즉 특히 보존에 적합한 상온에서부터 저온, 예를 들면, 30℃ 이하, 바람직하게는 25℃ 이하에서 보존한 경우의 석출을 방지하는 것을 포함한다. 예를 들면, 제한되지 않지만, 5℃ 부근에서 보존한 경우에 석출을 방지할 수 있는 경우도 있다. 이 때, 석출 방지란, 예를 들면 육안 상의 백탁의 완전한 억제 외에, 백탁 정도의 감소, 백탁 출현까지의 시간의 연장 등을 포함한다. 또, 이 때, "보존 하"란, 적어도 6시간 이상, 바람직하게는 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 2일 이상 보존 하는 것을 의미한다. 경우에 따라서는 예를 들면 1주일, 또는 1개월과 같은 장기간의 보존인 경우도 있다.
[중성자 포획 요법]
(투여)
본 발명에 이용되는 주사액제의 용도로는, 점적 정맥주사제로서의 이용이 바람직하고, 특히 붕소 중성자 포획 요법에 이용되는 점적 정맥주사제인 것이 바람직하다. 중성자 포획 요법은 종양 세포에 집어넣은 붕소 10과 중성자 간의 핵 반응에 의해 발생하는 강력한 입자선(알파선, 7Li 입자)에 의해 치료를 수행하는 방법이고, 본 발명에 이용되는 주사액제는 이 방법에 특히 적합하게 이용할 수 있다.
조사에 앞서, 본 발명의 주사액제를 미리 피험자 또는 동물에게 투여하고, 종양에 붕소 10이 모이도록 조정한 다음, 열외 중성자선을 조사할 수 있다. 또는 조사에 앞서, 본 발명의 주사액제를 미리 피험자 또는 동물에게 투여하고, 종양에 붕소 10이 모이도록 조정한 다음, 추가로 투여를 계속하면서 열외 중성자선을 조사할 수도 있다. 본 발명의 주사액제의 투여량에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 바람직한 세포내 붕소 농도를 달성하기 위하여, 제어할 수 있다. 이러한 투여량은 적용 대상이 되는 종양의 종류나 진행도, 피험자의 연령이나 체중 등에 따라 설정되지만, 본 발명의 주사액제를 정맥내 투여용으로 이용할 경우, 1시간 당, 200 내지 500 ml의 속도로, 1.5 내지 4.0시간 동안, 바람직하게는 2.0 내지 3.6시간 동안, 정맥에 점적 투여한다. 투여 시작의 타이밍은 중성자 조사 시작 전부터 조사하는 동안 연속적으로 수행하는 것이 특히 바람직하다.
예를 들면, 제한되지 않지만, 뇌종양 환자 또는 두경부암 환자에 대하여, 바람직하게는 BPA 농도가 150 내지 250 mg/kg/시간, 더욱 바람직하게는 200 mg/kg/시간이 되도록 조정하고, 바람직하게는 1.5 내지 3시간, 더욱 바람직하게는 2시간 투여 후, 이어서, 바람직하게는 80 내지 120 mg/kg/시간, 더욱 바람직하게는 100 mg/kg/시간이 되도록 감속 투여하고, 상기 감속 투여를, 최대 0.5 내지 1.5시간, 바람직하게는 최대 1시간 수행하면서, 열외 중성자선을 조사하는 것도 효과적이다.
본 발명에 이용되는 주사액제는 이와 같이, 특히 중성자 포획 요법에 바람직하게 이용된다. 대상 질환은 제한되지 않지만, 고형암인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 상피 세포에서 발생하는 암(상피성 종양)일 수 있다. 대표적으로는, 악성 흑색종 등을 포함하는 피부암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암, 자궁암, 난소암, 두경부암(구강암, 후두암, 인두암, 설암 등)일 수 있다. 또는 비상피성 세포에서 발생하는 육종이더라도 대상이 될 수 있다. 대표적으로는, 골육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 섬유육종, 지방육종, 혈관육종이 있을 수 있다. 이들 외에, 신경아교종, 중추신경계 원발성 악성 림프종, 수막종, 하수체선종, 신경초종, 두개인두종 등의 뇌종양이, 치료의 대상 질환이 될 수 있다. 초발·단발암 뿐만 아니라, 개별 장기에 퍼진 암이나 전이성 암, 난치성 암도 대상으로 할 수 있다.
본 발명은 하기에 기재하는 주사액제의 석출 방지 방법의 각 양태를 포함한다.
(1)
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, pH를 7.5 초과 8.0 이하로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
(2)
상기 pH 조정제가 적어도 염산을 함유하고, 상기 염산의 양이 0.001 내지 0.5 w/v%인, 상기 (1)에 기재된 석출 방지 방법.
(3)
상기 당 알코올이 소르비톨 또는 만니톨인, (1) 또는 (2)에 기재된 석출 방지 방법.
(4)
상기 당 알코올의 농도가 2.6 내지 6.5 w/v%인, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(5)
상기 당 알코올의 함유 비율이, p-보로노페닐알라닌의 함유량에 대하여 몰비로 0.9부터 3.0까지의 범위인, (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(6)
적어도 유기산 또는 그 염을 포함하고, 상기 유기산이 구연산 또는 젖산인, (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(7)
상기 주사액제가 정맥주사액제인, (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(8)
상기 주사액제가 두경부암 또는 뇌종양의 치료를 위한, BNCT용 정맥주사액제인, (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(9)
상기 주사액제가, 1시간 당, 200 내지 500ml 속도로, 1.5 내지 4.0시간 동안, 바람직하게는 2.0 내지 3.6시간 동안, 정맥에 점적 투여하기 위한 것인, (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(10)
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, 적어도 1종의 유기산 또는 그 염을 포함하고, pH를 6.5 내지 8.0로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
(11)
상기 당 알코올이 소르비톨 또는 만니톨인, (10)에 기재된 석출 방지 방법.
(12)
상기 당 알코올의 농도가 2.6 내지 6.5 w/v%인, (10) 또는 (11) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(13)
상기 당 알코올의 함유 비율이, p-보로노페닐알라닌의 함유량에 대하여 몰비로 0.9부터 3.0까지의 범위인, (10) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(14)
상기 유기산이 구연산 또는 젖산인, (10) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(15)
상기 유기산 또는 그 염의 양이 주사액제의 0 내지 8.3 w/v%인, (10) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(16)
상기 주사액제가 정맥주사액제인, (10) 내지 (15) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(17)
상기 주사액제가 두경부암 또는 뇌종양의 치료를 위한, BNCT용 정맥주사액제인, (10) 내지 (16) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
(18)
상기 주사액제가, 1시간 당 200 내지 500 ml의 속도로, 1.5 내지 4.0시간 동안, 바람직하게는 2.0 내지 3.6시간 동안 정맥에 점적 투여하기 위한 것인, (10) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 석출 방지 방법.
[실시예]
이하에 실시예를 나타내어, 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
(제조예)
본 발명의 p-보로노페닐알라닌(BPA; 여기서는 L체를 사용)을 포함하는 주사액제의 제조에 앞서, 질량수가 10인 붕소(붕소 10)를 농축한 10B 96% 농축 붕산(스텔라 케미파사)을 사용하였다. 얻어진 고농축의 붕소 10을 이용하고, 상법으로, p-보로노페닐알라닌(BPA)을 제조하였다.
〔참고예, 실시예〕
(BPA 소르비톨 수용액의 조제)
2.5 w/v% 내지 5.0 w/v%의 BPA, 및 D-소르비톨, 아황산수소나트륨 또는 피로아황산나트륨을 포함하는 수용액을 다음과 같이 하여 조제하였다. 즉 먼저, 물 175 ml에 수산화나트륨 1.05 내지 2.08 g을 녹인 용액에 BPA 5 g 내지 10 g을 현탁시켰다. D-소르비톨 5.25 내지 13.0 g을 추가하고, 교반하고, 용해하였다. 아황산수소나트륨 또는 피로아황산나트륨 0.02 g을 추가하여 녹이고, 1 mol/l 염산 1.22 ml(pH 7.6일 때) 또는 적정량을 추가하여, pH를 조정하고, 물을 추가하여 전량 200 ml로 하였다. 이어서, 0.2 μm의 필터로 여과하였다.
(BPA 만니톨 수용액의 조제)
소르비톨 대신에, 만니톨을 이용하여, BPA 소르비톨 수용액과 마찬가지로 하여 조제하였다.
(BPA 당 알코올 수용액의 조제)
소르비톨에 더하여 만니톨을 병용하여, BPA 소르비톨 수용액과 마찬가지로 하여, 수용액을 조제하였다.
<안정성 시험 1>
안정성 평가는 주로 ICH 가이드 라인에 근거하는 의약품 가혹 안정성 시험의 표준적인 조건으로서, 이하의 기종이나 조건을 이용하여 수행하였다.
먼저, 안정성 시험 1로서, 40℃에서의 보존 시험을 수행하였다. 이 보존 시험에서는 40℃ ± 2℃, 75 ± 5% RH, 암소에서, 보관 장치: LH21-13M(나가노 사이언스사)에서, 2주일 및 4주일 두고, 각각의 액을 샘플링하여, BPA 농도 측정, Tyr 농도, Phe 농도, 및 Ac-BPA 농도(고속 액체 크로마토그래프 NexeraX2 시리즈, 시마즈 제작소)를 측정하고, 시험 시작일 때와 비교하였다.
이 때, HPLC에 의한 측정 조건은 아래와 같다.
사용 컬럼: Mightysil RP-18GP (5 μm, 4.6 × 150 mm) 간토 가가꾸사
이동상: 0.05 mol/L 인산이수소나트륨 시액(pH 2.5)/메탄올(95:5)
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유속: 약 0.8 ml/분
주입량: 10 μl
검출 파장: 223 nm
안정성 평가 1의 결과의 대표적인 예를, 표 1 및 표 2에 나타낸다. 표에서, BPA 잔존량은 안정성 시험 1에 있어서, 제조에 이용한 BPA 양을 100%로 한 경우에, 보존 후 4주일 경과 후의 BPA의 잔존량을 나타낸다. 또한, 표에는 나타내고 있지 않지만, 초기 티로신 양에 대하여, 조성물 중에서, BPA 이외의 성분이 병용되고 있는 것에 따른 초기의 BPA 분해 상황을 나타낸 지표로서 평가하였다.
BPA
농도		 첨가제 1 첨가제 2 실측 삼투압비 실측 pH 4주일 후의 BPA 잔존량
참고예 1 2.5% 솔비톨
2.625%		 피로아황산나트륨
0.01%		 1.0 7.4 99% 이상
실시예 1 1.0 7.6
실시예 2 1.0 7.8
참고예 2 3.5% 솔비톨
3.675%		 1.5 7.4
실시예 3 1.4 7.6
실시예 4 1.4 7.8
참고예 3 4.0% 솔비톨
4.2%		 1.7 7.4
실시예 5 1.6 7.6
실시예 6 1.6 7.8
참고예 4 3.0% 솔비톨
3.15%		 아황산수소나트륨
0.01%		 1.2 7.4 99% 이상
실시예 7 1.2 7.6
실시예 8 1.2 7.8
참고예 5 3.0% 솔비톨
4.7%		 1.6 7.4
실시예 9 1.5 7.6
실시예 10 1.5 7.8
참고예 6 3.0% 솔비톨
5.75%		 1.8 7.4
실시예 11 1.7 7.6
실시예 12 1.8 7.8
(BPA 및 첨가제의 %는 w/v%를 의미한다)
표 1에 나타낸 바와 같이, 어느 실시예의 조성물이나 양호한 안정성을 나타내었다. 또한, BPA 농도를 2.5 내지 4.0 w/v%로 하여, 항산화제로서 아황산수소나트륨을 사용한 경우에도, 마찬가지로 양호한 안정성을 나타내었다. 또한, BPA 농도를 2.5 w/v%로 하여, 소르비톨 농도를 5.35 w/v%, 6.5 w/v%로 올린 경우에, 항산화제의 종류와 농도를 같은 조건으로 검증한 바, 마찬가지로 양호한 안정성을 나타내는 조성물이 얻어졌다.
실시예 BPA 농도 첨가제 1 첨가제 2 실측 삼투압비 실측 pH 4주일 후의 BPA 잔존량
실시예 13 2.5% 만니톨
2.625%		 아황산수소나트륨0.01% 1.0 7.8 99% 이상
참고예 7 2.5% 만니톨
5.35%		 아황산수소나트륨0.01% 1.6 7.4
실시예 14 2.5% 만니톨
5.35%		 아황산수소나트륨0.01% 1.6 7.6
실시예 15 2.5% 만니톨
5.35%		 아황산수소나트륨0.01% 1.6 7.8
(BPA 및 첨가제의 %는 w/v%를 의미한다)
표 2의 조성물에서도, 보존 시험에서는 실시예의 수용액에서는 4주일 이상 경과하더라도, BPA는 거의 99% 이상 보유되고 있는 것을 알 수 있었다. 보유 성상 관찰에서는 색의 변화, 외관 관찰에서도 성분의 변화는 보이지 않았다.
용해성, 보존 시험의 결과를 종합적으로 판단하여, 실시예의 소르비톨 또는 만니톨을 함유하는 주사액제는 pH 7.4 내지 7.8에서, 40℃ 보존에 있어서의 안정성이 우수하고, 액의 균질성도 우수하다는 것을 알 수 있었다.
〔실시예, 비교예〕
(BPA 소르비톨 수용액의 조제)
3 w/v%의 BPA, 및 D-소르비톨, 아황산수소나트륨을 포함하는 수용액을 다음과 같이 하여 조제하였다. 즉 먼저, 물 87 ml에 수산화나트륨 0.62 g을 추가하여 교반하였다. BPA 3 g을 현탁시켰다. D-소르비톨을 3.15 g 추가하고, 교반하고, 용해하였다. 아황산수소나트륨 0.02 g을 추가하고, 실온에서 1 mol/l 염산 또는 1 mol/l 구연산을 적정량 추가하고, pH를 조정하고, 물을 추가하여 전량 100 ml로 하였다.
<안정성 시험 2>
이와 같이 조정한 BPA 소르비톨 수용액을 안정성 시험 2에 사용하였다. 이 시험에서는 5℃에서의 보존 시험에 사용하였다. 이 보존 시험에서는 5℃ ± 3℃/ambH/암소에서 정치하고, 백탁 유무, 백탁이 일어날 때까지의 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
HCl 구연산 pH pH 조정 후, 교반 시간 상태
비교예 1 3.5 ml(mmol) 0 ml(mmol) 6.8 40 min 교반 종료 후, 백탁 확인
비교예 2 2.5 ml(mmol) 0 ml(mmol) 7.0 180 min 교반 종료 후, 투명 확인→5℃에서 7일간 보존 후, 백탁 확인
비교예 3 3.5 ml(mmol) 0 ml(mmol) 6.5 10 min 교반 종료 후, 백탁 확인
실시예 16 0 ml(mmol) 0.8 ml(mmol) 7.1 5℃에서 7일간 보존 후, 투명 확인
실시예 17 0 ml(mmol) 0.8 ml(mmol) 7.2 5℃에서 7일간 보존 후, 투명 확인
실시예 18 0 ml(mmol) 0.8 ml(mmol) 7.4 5℃에서 7일간 보존 후, 투명 확인
비교예 1, 3:HCl 0.13 w/v%
비교예 2: HCl 0.09 w/v%
실시예: 구연산 0.15 w/v%
그 결과, pH가 낮은 영역에서, 염산만에 의한 조정으로는, 저온 보존에서 백탁이 생기는 경우가 있는 것을 알 수 있었다. 한편, 구연산을 더함으로써, 저온 보존에서의 백탁을 억제할 수 있었다.
이어서, 3 w/v%의 BPA, 및 D-소르비톨, 아황산수소나트륨을 포함하는 수용액을 다음과 같이 하여 조제하였다. 즉 먼저, 물 43 ml에 수산화나트륨 0.32 g을 추가하여 교반하였다. BPA 1.50 g을 현탁시켰다. D-소르비톨을 1.575 g을 추가하고, 교반하고, 용해하였다. 아황산수소나트륨 0.01 g을 추가하고, 실온에서 1 mol/l 염산 또는 1 mol/l 구연산을 적정량 추가하고, pH를 조정하고, 물을 추가하여 전량 50 ml로 하였다.
시험예 1 시험예 2 시험예 3
pH 6.8 7.2 7.6
염산 19시간 66시간 90시간까지 백탁 없음
그 결과, 염산을 이용한 경우에는 5℃에서의 보존에서 백탁이 생기는 경우가 있었다. 이 때, pH 6.8에서, 염산 대신에 구연산을 넣으면, 보존에 따른 백탁은 있지만, 발생이 지연되는 것을 알 수 있었다. 이와 같이, 염산 대신에 구연산을 넣음에 따라, 백탁의 발생을 완전히 방지하거나, 시간을 지연시키는 등, 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
    p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, pH를 7.5 초과 8.0 이하로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
  2. p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 붕소 중성자 포획 요법용 주사액제의 석출 방지 방법으로,
    p-보로노페닐알라닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 당 알코올, 및 pH 조정제를 함유하고, 상기 pH 조정제로서 적어도 1종의 유기산 또는 그 염을 포함하고, pH를 6.5 내지 8.0으로 제어한 주사액제를 조제하는 것을 포함하는, 석출 방지 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 당 알코올이 소르비톨 또는 만니톨인, 석출 방지 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알코올의 농도가 2.6 내지 6.5 w/v%인, 석출 방지 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알코올의 함유 비율이, p-보로노페닐알라닌의 함유량에 대하여 몰비로 0.9부터 3.0까지의 범위인, 석출 방지 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기산이 구연산 또는 젖산인, 석출 방지 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기산 또는 그 염의 양을, 주사액제의 0 내지 8.3 w/v%로 하는, 석출 방지 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주사액제가 정맥주사액제인, 석출 방지 방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5345771B2 (ko) 1974-04-22 1978-12-08
US5492900A (en) 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6169076B1 (en) 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157149A (en) 1991-06-04 1992-10-20 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Enantioselective synthesis of L-(-)-4- boronophenylalanine (L-BPA)
JP2979139B2 (ja) 1998-03-11 1999-11-15 東北大学長 Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2000212185A (ja) 1999-01-14 2000-08-02 Ajinomoto Co Inc パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
GB0222945D0 (en) * 2002-10-03 2002-11-13 Psimei Pharmaceuticals Plc Therapeutic compositions
JP5345771B2 (ja) * 2007-08-27 2013-11-20 公立大学法人大阪府立大学 ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物
JP2013173804A (ja) * 2013-06-14 2013-09-05 Osaka Prefecture Univ ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5345771B2 (ko) 1974-04-22 1978-12-08
US5492900A (en) 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6169076B1 (en) 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols

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