JP2979139B2 - L−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 - Google Patents
L−パラボロノフェニルアラニンの製造方法Info
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Description
ルアラニンの製造方法、およびこれに使用できる中間体
に関するものである。
本でのみ臨床応用されてきたガン治療法であったが、最
近では、アメリカ合衆国、欧州、オーストラリアでも臨
床応用が始まりつつある。現在、臨床応用されている治
療薬は、BSHとL−パラボロノフェニルアラニンの2
つしかない。L−パラボロノフェニルアラニンは、皮膚
ガンだけでなく、脳腫瘍にもよく取り込まれる唯一の治
療薬であり、現在は米国のBBI社によって供給されて
いる。現在用いられている合成法を以下に示す。
ニンがLD体として得られるので(H. R. Synder, A.
J. Reedy, W. M. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc.」195
8年、80、835 頁) 、最終的に光学分割によってL体を
分離精製する必要があった。このため、コストが高く、
一回の治療における患者の負担は数百万円にものぼる。
ノフェニルアラニンの選択的合成法が開発されてきたの
で、例示する。
ム触媒を用いた不斉還元法では、不斉収率が最高88%
であり、最終的にはL体を分離精製する必要がある(E.
G. Samsel, 米国特許第5157149 号、1992年) 。また、
上記のような、L−セリンから誘導する方法では、ヨウ
化アリールとのカップリング反応の収率が50−55%
と低いことが問題点であった(C. Malan, C. Morin,
「SYNLETT 」1996年、167)。
分離することなく、L−パラボロノフェニルアラニンを
合成する新たな方法を提供することである。
を出発原料とし、光学異性体の分離精製プロセスを不要
とすることによって、分離精製等によるコストを削減す
ることである。
さない、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成
法を確立することである。
トキシカルボニル−L−チロシン、N−アリロキシカル
ボニル−L−チロシンまたはN−ベンジロキシカルボニ
ル−L−チロシンから
ルホニル基であり、Yは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびt−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Bnはベンジ
ル基である)を得、このトリフラート誘導体を、
て、
ニル基およびt−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Bnはベンジル基である)の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、
する。
ては、水酸化パラジウムが最も好ましく、パラジウムブ
ラックや活性炭素担持パラジウムも使用可能性がある。
水素添加の際の溶媒としては、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランが使用できる。反応温度は、例えば
室温−40℃で実施できる。
ンは市販品として入手でき、あるいはL−チロシンから
周知の方法によって合成できる。N−アリロキシカルボ
ニル−L−チロシン、N−t−ブトキシカルボニル−L
−チロシンは、L−チロシンから周知の方法によって合
成できる。N−ベンジロキシカルボニル−L−チロシ
ン、N−アリロキシカルボニル−L−チロシンまたはN
−t−ブトキシカルボニル−L−チロシンから、上記の
トリフラート誘導体を合成する際には、CsCO3の存
在下に臭化ベンジルと反応させてカルボキシル基をベン
ジルエステル化し、次いでTf2Oと反応させることが
できる(W. Wang, N. U. Obeyesekere, J.S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) 。
ロンをプロパンジオール化合物と反応させることで、得
ることができる。また、前記のトリフラート誘導体とテ
トラアルコキシジボロンとのカップリング反応は、パラ
ジウム系触媒の存在下に進行させることができ、このパ
ラジウム系触媒としては、塩化パラジウムが最も好まし
く、π−アリルパラジウムクロリドやパラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンも使用可能性がある。この
際の溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが使用できる。
反応温度は、例えば80℃−100℃で実施できる。
低コストのL−チロシンから、高い収率でL−パラボロ
ノフェニルアラニンを不斉合成することに成功した。
強塩基条件を必要とするため、反応性の高い官能基(例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基)を有する化合物への応用が
困難であった。その結果、化合物を合成する過程で、ま
ずホウ素原子導入を行った後、化合物の骨格の構築およ
び官能基の導入を行うため、キラルな化合物のラセミ化
や、反応点の立体制御などが問題となり、最終的には混
合物を分離精製せざるを得なかった。
て、その水酸基の位置にホウ素原子を導入できるもので
あり、従来のイオニックな反応とは異なり、パラジウム
系触媒を用いることにより、非常に温和な反応条件下で
行うことができる。この結果、反応性の高い官能基(例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基)を有する化合物への応用が
可能になった。
り、本発明における触媒反応は、不要な廃金属を出さな
い、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成法で
ある。
る。低コストで入手可能なL−チロシンを出発原料と
し、(W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) に記載の方法に
従って、下記のトリフラート誘導体1を得た。ただし、
Zはベンジロキシカルボニル基である。また、トリフラ
ート誘導体1の理化学的性質を表1に示す。
ン2をプロパンジオール3a、3bとそれぞれ反応さ
せ、テトラアルコキシジボロン4a、4bをそれぞれ合
成した。
述べる。ジボロン2(3.16g、16.0mmol)
をテトラヒドロフラン(40ml)に溶かし、1,3−
ジフェニル−1,3−プロパンジオール3b(7.3
g,32mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)
溶液を室温でゆっくりと加えた。50℃で一昼夜攪拌
し、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフランから再結晶させ、化合物4bを得た。(白
色固体、5.43g、収率72%)。この理化学的性質
を表2に示す。
媒下、テトラアルコキシジボロン4(4aまたは4b)
と反応させたところ、カップリング反応が進行し、目的
のアリールボレート5(5aまたは5b)が高い収率で
生成した。
ジボロン4aでは、ジオキサン中、80℃、5時間で反
応が終了し、アリールボレート5aをほぼ定量的に与え
た(T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Ch
em. 1995, 60, 7508) 。また、1,3−ジフェニル−
1,3−プロパンジオール3bから誘導したテトラアル
コキシジボロン4bでは、ジメチルホルムアミド中、1
00℃、3時間で反応が終了し、アリールボレート5b
を65%の収率で与えた。
フラート誘導体1(1.34g、2.49mmol)、
ビス(1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオラ
ト)ジボロン4b(1.30g、2.74mmol)、
酢酸カリウム(0.73g、7.48mmol)、ジク
ロロ(ビス−ジフェニルフォスフィノフェロセン)パラ
ジウム(0.15g、0.20mmol)を、ジメチル
ホルムアミド(20ml)に溶かし、100℃で3時間
攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒の留去を行い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキ
サン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物5bを得
た(白色固体、1.04g、収率65%)。この理化学
的性質を、表3に示す。
ール保護を外す条件である過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸
アンモニウムのアセトン溶液中では、ラセミ化が見られ
た。
水酸化パラジウム触媒下で、水素添加を行うことによっ
て、すべての保護基を離脱させることを試みたところ、
下記に示すように、目的化合物であるL−パラボロノフ
ェニルアラニン(L−BPA)か、ラセミ化を伴うこと
なく、74%の収率で得られた。
g、0.59mmol)を、酢酸エチル(5ml)、ク
ロロホルム(5ml)、メタノール(5ml)の混合溶
媒に溶かし、水酸化パラジウム(0.10g)を加えた
後、酢酸を一滴加え、水素置換を行い、40℃で24時
間攪拌した。セライト濾過により、パラジウムを除去
し、水1mlを反応混合物に加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた白色粉末を塩化メチレンで洗い、L−パラ
ボロノフェニルアラニンを得た(0.09g、収率74
%)。
Claims (1)
- 【請求項1】 N−ベンジロキシカルボニル−L−チロ
シン、N−アリロキシカルボニル−L−チロシンおよび
N−t−ブトキシカルボニル−L−チロシンからなる群
より選ばれた原料から 【化1】 のトリフラート誘導体(Tfは、トリフルオロメタンス
ルホニル基であり、Yは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびt−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Bnはベンジ
ル基である)を得、このトリフラート誘導体を、 【化2】 のテトラアルコキシジボロンと反応させることによっ
て、 【化3】 (Yは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびt−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Bnはベンジル基である)の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、 【化4】 のL−パラボロノフェニルアラニンを得ることを特徴と
する、L−パラボロノフェニルアラニンの製造方法。
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