WO2021049520A1 - ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤 - Google Patents

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boron
injection solution
boronophenylalanine
capture therapy
neutron capture
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PCT/JP2020/034086
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佳哉 井口
善三 交久瀬
秀紀 中嶌
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ステラファーマ株式会社
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    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to an injection solution containing p-boronophenylalanine.
  • boron neutron capture therapy involves incorporating a boron compound containing the boron-10 isotope ( 10 B) into cancer cells, irradiating them with low-energy neutrons (eg, extrathermal neutrons), and localizing them by a nuclear reaction that occurs inside the cells. It is a therapeutic method that specifically destroys cancer cells. In this treatment method, it is important to selectively accumulate a boron compound containing boron-10 in the cells of cancer tissue in order to enhance the therapeutic effect. Therefore, boron is selectively and surely taken up by cancer cells. It is necessary to develop a compound.
  • a boron-containing compound in which a boron atom or a boron atom group is introduced into the basic skeleton has been synthesized as a drug used for BNCT.
  • Drugs used in actual clinical practice include p-boronophenylalanine (BPA) and mercaptoundecahydrododecaborate (BSH).
  • P-boronophenylalanine has extremely poor solubility at physiological pH.
  • Patent Document 1 a fructose complex of p-boronophenylalanine is formed (for example, Patent Document 1), or p-boronophenylalanine is added to p-boronophenylalanine in an alkaline solution (in an aqueous sodium hydroxide solution, etc.) ), A method of adding a monosaccharide or a polyol, removing an inorganic salt with an ion exchange resin and using it (for example, Patent Document 2) has been attempted.
  • Patent Document 3 U.S. Pat. No. 5,492,900 U.S. Pat. No. 6,169,076 Patent No. 5345771
  • the concentration of boron in the blood at the time of administration required to exert its effect as boron neutron capture therapy is limited. Therefore, it is necessary to adjust the boron concentration in blood within a certain range and strictly determine the administration rate. On the other hand, it is desired to establish a well-balanced prescription without adverse events at the time of administration while maximizing the effect on the subject.
  • an object of the present invention is to provide an injection solution containing p-boronophenylalanine, which has excellent stability, secures safety as an intravenous drip infusion, and has a small burden on the subject to be administered. There is.
  • the present inventors controlled the proportion of boron-10 in the compound, and further added a sugar alcohol or an antioxidant to contain pH. By adjusting the value and the osmotic pressure ratio, a preparation having an excellent effect on the subject is prepared while improving the solubility of p-boronophenylalanine in the injection solution, the stability in a wide temperature range, and the safety. We have found what we can do and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following injection solutions.
  • the p-boronophenylalanine concentration was 150 to 250 mg / kg / hour for 1.5 to 3 hours, followed by 80 to 120 mg / kg / hour for 0.5 to 1.5 hours. Item 3.
  • Item 1 The injection solution for boron neutron capture therapy according to Item 1, for irradiating an extrathermal neutron beam at the time of deceleration administration.
  • Item 3 The injection solution for boron neutron capture therapy according to Item 1 or 2, wherein the sugar alcohol is sorbitol or mannitol.
  • Item 6. The injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of Items 1 to 3, wherein the sugar alcohol concentration is 2.6 to 6.5 w / v%.
  • Item 6 The injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of Items 1 to 5, wherein the antioxidant is sulfite.
  • Item 2. The injection solution for boron neutron capture therapy according to Item 6, wherein the antioxidant concentration is 0.01 to 0.6 w / v%.
  • Item 6. The injection solution for boron neutron capture therapy according to Item 6 or 7, wherein the sulfite is sodium pyrosulfite, sodium sulfite, or sodium hydrogen sulfite.
  • Item 2 The injectable solution according to any one of Items 1 to 8, which is used for treating solid tumors.
  • the injection solution of the present invention has excellent stability, safety as an intravenous drip infusion, and has good properties for administration to humans and animals.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the time (horizontal axis (hr)) at which the composition of the example was infused into a subject and the blood concentration of 10 B (vertical axis ( ⁇ g / ml)).
  • the unit "mass%” is synonymous with “g / 100g”.
  • W / v% is synonymous with “g / 100 ml”.
  • the injectable solution of the present invention comprises p-boronophenylalanine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which the proportion of boron-10 in the compound is 75% or more; Sugar alcohol; Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for administration by intravenous drip infusion containing antioxidants; and water, pH 6.5-7.8, osmotic ratio 1.0-1.8 ) Is an injection solution.
  • BNCT Boron Neutron Capture Therapy
  • BNCT boron neutron capture therapy
  • P-boronophenylalanine or a pharmaceutically acceptable salt thereof The proportion of boron-10 in the boron atom of the p-boronophenylalanine used in the present invention is 75% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and even more preferably. Is 95% or more, particularly preferably 99% or more.
  • Natural boron (boron) contains 20% boron-10 and 80% boron-11 as isotopes of boron-10 and boron-11. Therefore, prior to the production of the injection solution containing p-boronophenylalanine of the present invention, boron (boron-10) having a mass number of 10 is concentrated. For this purpose, boron-10 and boron-11 in the natural boron compound are selected to produce highly concentrated boron-10. As the boron used in the present invention, boron-10 may be concentrated to increase the concentration, or a commercially available product may be used. As commercially available products, for example, it can be a 10 B enriched boric acid (manufactured by Stella Chemifa Corporation) as a starting material.
  • Agilent 7500 manufactured by Agilent
  • the quadrupole ICP-MS (ICP-QMS) method using a quadrupole mass spectrometer can be used.
  • the ICP-QMS used for the measurement is adjusted according to JIS K0133.
  • L-form is currently used as p-boronophenylalanine, and L-p-boronophenylalanine can be preferably used in the present invention, but the present invention is not limited to this. That is, racemic p-boronophenylalanine containing both D-form or D-form and L-form can also be used in the present invention.
  • p-boronophenylalanine is synthesized, for example, by a known method (for example, after obtaining boron having an increased proportion of boron-10 or after obtaining boric acid having an increased proportion of boron-10 (for example).
  • HR Synder, AJ Reedy, WMJ Lennarz, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 835: C. Malan, C. Morin, SYNLETT, 1996, 167: US Pat. No. 5,157,149: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-212185: and Japanese Patent No. 2979139) can be used.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • the salt of p-boronophenylalanine include a salt with an organic acid, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic base, a salt with an inorganic base and the like.
  • Examples of the salt with the organic acid include acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, lactate, tartrate, citrate, methanesulfonate and the like.
  • Examples of the salt with the inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate and the like.
  • Examples of the salt with an organic base include a salt with triethanolamine and the like.
  • Examples of the salt with the inorganic base include ammonium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like.
  • the content of p-boronophenylalanine or a salt thereof with respect to the total amount of the injection solution is appropriately set depending on the balance with other components.
  • the total content of p-boronophenylalanine and / or a salt thereof is not particularly limited, but is preferably 2.0 to 5.5 w / v%, more preferably 2 with respect to the total amount of the injection solution. It is .5 to 5.0 w / v%, more preferably 2.5 to 4.0 w / v%.
  • the content of p-boronophenylalanine in the injection solution of the present invention is within the above range, the amount of p-boronophenylalanine is within an appropriate amount for clinical application, the solution stability is good, and the effect at the time of administration is good. Excellent for.
  • sugar alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as a component of an injection in the pharmaceutical field.
  • the sugar alcohol is not limited, but a monosaccharide sugar alcohol is preferable, and sorbitol and / or mannitol is particularly preferable.
  • D-sorbitol which is currently approved for use in pharmaceutical products and whose safety has been confirmed, can be preferably used, but is not limited thereto. That is, in the present invention, an L-form or a mixture of an L-form and a D-form can also be used.
  • D-mannitol which is currently approved for use in pharmaceutical products and whose safety has been confirmed, can be preferably used, but is not limited to this. That is, in the present invention, an L-form or a mixture of an L-form and a D-form can also be used.
  • the total content of the sugar alcohol used in the injection solution of the present invention depends on the blending amount of other additives, but is preferably 2.0 to 7.0 w / v% with respect to the total amount of the injection solution. , More preferably 2.6 to 6.5 w / v%, and even more preferably 2.6 to 4.2 w / v%.
  • the amount of sugar alcohol is preferably 0.9 to 3.0, more preferably 0.9 to 2.0, and even more preferably 1.1 in terms of molar ratio with respect to the amount of p-boronophenylalanine. It is in the range of ⁇ 1.5. When the amount of sugar alcohol is in this range, the precipitation of p-boronophenylalanine can be suppressed, and the osmotic pressure ratio can be adjusted appropriately.
  • the antioxidant used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as a component of an injection in the pharmaceutical field.
  • the antioxidant is, but is not limited to, one or more selected from the group consisting of sulfite, hydrogen sulfite, pyrosulfite, nitrite, ascorbic acid, L-cysteine, thioglycolic acid, and salts thereof. Is preferable.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkalis such as calcium salt and magnesium salt.
  • Earth metal salts as well as inorganic bases such as aluminum salts and ammonium salts.
  • salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine and N, N'-dibenzylethylenediamine can also be used.
  • Particularly preferred are sodium salts, potassium salts, or ammonium salts.
  • antioxidant used in the present invention is the group consisting of sodium sulfite, dry sodium sulfite, potassium sulfite, calcium sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium hydrogen sulfite, ammonium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, and potassium pyrosulfite.
  • sodium sulfite dry sodium sulfite, potassium sulfite, calcium sulfite
  • sodium hydrogen sulfite potassium hydrogen sulfite
  • ammonium hydrogen sulfite sodium pyrosulfite
  • potassium pyrosulfite potassium pyrosulfite
  • the total content of the antioxidant used in the injection solution of the present invention depends on the blending amount of other additives, but is preferably 0.005 to 2.0 w / v with respect to the total amount of the injection solution. %, More preferably 0.005 to 1.5 w / v%, even more preferably 0.005 to 1.2 w / v%, even more preferably 0.01 to 0.6 w / v%, most preferably. Is 0.01 to 0.03 w / v%.
  • the injection solution of the present invention further contains water.
  • the water used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as a component of an injection in the pharmaceutical field.
  • the content of water used in the injection solution of the present invention depends on the blending amount of other additives, but is preferably 80 w / v% or more, more preferably 85 w / /, based on the total amount of the injection solution. It is v% or more, preferably 95 w / v% or less, and more preferably 94 w / v% or less.
  • the pH of the injection solution of the present invention is preferably a pH near neutral to weakly alkaline in consideration of the balance between administration to a living body and stability. More specifically, it is in the range of 6.5 to 7.8, more preferably 7.0 to 7.8, and particularly preferably pH 7. from the viewpoint of long-term stability in a low temperature range. It is in the range of 4 excess to 7.8 or less, and particularly preferably around pH 7.5 excess and 7.8 or less. If necessary, an appropriate pH adjuster, buffer, or the like used in the art may be used for adjusting the pH.
  • the osmotic pressure ratio of the injection solution of the present invention is not particularly limited, but it is preferably in the range of 1.0 to 1.8 in comparison with physiological saline. More preferably, it is in the range of 1.1 to 1.5. Within this range, in the case of a large amount of intravenous injection, it is possible to reduce pain, avoid the onset of phlebitis, and shorten the administration time.
  • the injection solution of the present invention may appropriately contain various metal ions that may be contained in the living body in order to ensure its stability in and out of the living body.
  • sodium ions are contained, and the concentration thereof is not particularly limited, but is particularly preferably 130 mEq / L to 160 mEq / L. This numerical range close to the Na ion concentration range of the body fluid is preferable so that the electrolyte balance between the intracellular fluid and the extracellular fluid is not significantly disturbed.
  • a pH adjuster such as an inorganic acid such as hydrochloric acid or phosphoric acid or an alkaline component such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be added to the injection solution of the present invention.
  • an organic acid in addition to or in place of the inorganic acid.
  • citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, or methanesulfonic acid is preferably used, and citric acid or lactic acid is more preferable.
  • a buffer such as a phosphate buffer, Tris-hydrochloric acid buffer, acetate buffer, carbonate buffer, or citrate buffer may be added to the injection solution of the present invention. These buffers may be useful in stabilizing formulations and reducing irritation.
  • composition of the present invention may contain other components usually used in the art, if necessary, as long as it does not contradict the object of the present invention.
  • Such components include additives usually used in liquids, especially aqueous compositions, such as preservatives such as benzalkonium chloride, potassium sorbate, chlorohexidine hydrochloride, stabilizers such as sodium hydroxide, hydroxyethyl cellulose.
  • Thickeners such as hydroxypropylmethylcellulose, tonicity agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, sucrose, glucose, etc., surfactants such as polysolvate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sodium chloride, potassium chloride, etc.
  • examples thereof include isotonic agents such as glycerin and pH adjusters such as sodium hydroxide.
  • the injectable solution of the present invention when used as a pharmaceutical product, it may be in the form of an injectable solution for intravenous injection.
  • it can be an intravenous drip infusion solution.
  • a certain amount of the active ingredient is added as a dispersant (for example, polysolvate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), a preservative (for example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol). , Chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, glucose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents.
  • a dispersant for example, polysolvate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.
  • a preservative for example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol.
  • Chlorobutanol, phenol, etc.
  • additives such as a solubilizing agent (for example, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (for example, human serum albumin, etc.), a pain-relieving agent (for example, benzyl alcohol, etc.) may be used. Further, if necessary, an antioxidant, a colorant or the like or other additives may be added.
  • a solubilizing agent for example, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer for example, human serum albumin, etc.
  • a pain-relieving agent for example, benzyl alcohol, etc.
  • an antioxidant, a colorant or the like or other additives may be added.
  • a "pharmaceutically acceptable carrier” examples include solvents, solubilizing agents, suspending agents, tonicity agents, surfactants, soothing agents and the like in liquid preparations.
  • preparation additives such as preservatives (preservatives) and colorants can be used according to a conventional method.
  • solvent examples include alcohol (ethanol, etc.), propylene glycol, macrogol, and the like.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the "suspension agent” include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • Preferable examples of the "isotonic agent” include glucose, sodium chloride, glycerin, and the like.
  • the "surfactant” include sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate and the like.
  • the "painless agent” include, for example, benzyl alcohol and the like.
  • Preferable examples of the "preservative" include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the method for producing the injection solution of the present invention is not particularly limited, but as an example, it is prepared by mixing a pH adjuster such as sodium hydroxide, water, and p-boronophenylalanine, and then adding a sugar alcohol. Can be done.
  • a pH adjuster such as sodium hydroxide
  • water water
  • p-boronophenylalanine a sugar alcohol
  • the order can be important for more efficient production.
  • a mixed solution of water and a pH adjuster having an alkaline component such as sodium hydroxide is first prepared, and then p-boronophenylalanine is added and stirred. After that, sugar alcohol can be added and dissolved to prepare an injection solution.
  • each component can be efficiently dissolved in a short time, and an excellent injection solution can be efficiently prepared.
  • the amounts of water, p-boronophenylalanine, sugar alcohol, and pH adjuster at this time are the same as those described in the injection solution for boron neutron capture therapy.
  • the injection solution of the present invention is preferably used as an intravenous drip infusion, and particularly preferably an intravenous drip infusion such as that used for boron neutron capture therapy.
  • Neutron capture therapy is a method of treating with strong particle beams (alpha rays, 7Li particles) generated by a nuclear reaction between boron-10 taken up by tumor cells and neutrons, and the injection solution of the present invention is this method. It can be used particularly conveniently.
  • the injection solution of the present invention can be administered to a subject or animal in advance, adjusted so that boron-10 collects in the tumor, and then irradiated with an extrathermal neutron beam.
  • the injection solution of the present invention may be administered to a subject or animal in advance, adjusted so that boron-10 collects in the tumor, and then irradiated with extrathermal neutron rays while continuing the administration. ..
  • the dose of the injection solution of the present invention is not particularly limited, but can be controlled in order to achieve a preferable intracellular boron concentration.
  • Such a dose is set according to the type and degree of progression of the tumor to be applied, the age and body weight of the subject, etc., but when the injection solution of the present invention is used for intravenous administration, it is per hour. , 200-500 ml, intravenous drip infusion for 1.5-4.0 hours, preferably 2.0-3.6 hours. It is particularly preferable that the timing of starting administration is continuous from before the start of neutron irradiation to during the irradiation.
  • the p-boronophenylalanine concentration is preferably 150-250 mg / kg / hour, more preferably 200 mg / kg / hour. After adjustment, preferably 1.5 to 3 hours, more preferably 2 hours, then preferably the p-boronophenylalanine concentration is 80 to 120 mg / kg / hour, more preferably 100 mg / kg / hour. It is also effective to perform deceleration administration so as to be performed, and to irradiate extrathermal neutron rays while performing such deceleration administration for a maximum of 0.5 to 1.5 hours, preferably a maximum of 1 hour. By using the injection solution of the present invention, it is not necessary to prepare at the time of use, and it is possible to perform a series of administration from the beginning of administration to the end of deceleration administration with one injection solution.
  • the concentration of boron-10 in the tumor tissue is preferably 20 ppm (109 boron-10 atoms per cell) or more and 60 ppm or less, preferably about 20 ppm or more and 45 ppm or less. ..
  • blood levels can also be measured to predict the amount of these in tumor tissue or cells.
  • the skin dose is preferably about 6 to 12 Gy-Eq, more preferably about 8.5 Gy-Eq, and irradiation is performed for a maximum of about 60 minutes, although it is not limited. Can be done.
  • the mucosal dose is preferably about 10 to 15 Gy-Eq, more preferably about 12 Gy-Eq, and one irradiation is about 60 minutes at maximum. can do.
  • the antitumor agent of the present invention is highly safe for a living body and can exert a high antitumor effect.
  • PET positron emission tomography
  • p-boronophenylalanine radioactive compound labeled with radionuclides 18 F 18F-fluoro-borono -phenylalanine: FBPA
  • FBPA radionuclides 18 F
  • the injection solution of the present invention is preferably used especially for neutron capture therapy.
  • the target disease is not limited, but is preferably solid cancer, and particularly preferably cancer (epithelial tumor) originating from epithelial cells.
  • cancer epithelial tumor
  • skin cancer including melanoma, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, head and neck cancer (oral cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer, tongue) Cancer etc.
  • sarcomas originating from non-epithelial cells can also be targeted.
  • osteosarcoma there can be osteosarcoma, chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, angiosarcoma.
  • brain tumors such as glioma, primary malignant lymphoma of the central nervous system, meningioma, pituitary adenoma, schwannoma, and craniopharyngioma may be the target diseases for treatment.
  • primary and single cancers but also cancers that have spread to individual organs, metastatic cancers, and intractable cancers can be targeted.
  • the present invention includes each aspect of the injection solution listed below.
  • the p-boronophenylalanine concentration was 150 to 250 mg / kg / hour for 1.5 to 3 hours, followed by 80 to 120 mg / kg / hour for 0.5 to 1.5 hours.
  • Example 1 to 68 (Preparation of BPA sorbitol aqueous solution) An aqueous solution containing 2.5 w / v% to 5.0 w / v% BPA and D-sorbitol, sodium hydrogen sulfite or sodium metabisulfite was prepared as follows. That is, first, 5 g to 10 g of BPA was suspended in a solution in which 1.05 to 2.08 g of sodium hydroxide was dissolved in 175 ml of water. 5.25 to 13.0 g of D-sorbitol was added, and the mixture was stirred and dissolved.
  • the aqueous solution shown in Table 2 was prepared in the same manner as the BPA sorbitol aqueous solution by coexisting mannitol in addition to sorbitol.
  • the composition, osmotic pressure ratio, and pH of each aqueous solution are as shown in Table 2.
  • stability test 1 a storage test at 40 ° C was performed. In this storage test, each solution was sampled at 40 ° C. ⁇ 2 ° C., 75 ⁇ 5% RH, in a dark place, with a storage device: LH21-13M (manufactured by Nagano Science) for 2 weeks and 4 weeks. BPA concentration measurement, Tyr concentration, Phe concentration, and Ac-BPA concentration (high performance liquid chromatograph Nexera X2 series, manufactured by Shimadzu Corporation) were measured and compared with those at the start of the test.
  • the measurement conditions by HPLC are as follows. Column used: Mightysil RP-18GP (5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 150 mm) Made by Kanto Chemical Co., Inc. Mobile phase: 0.05 mol / L Sodium dihydrogen phosphate TS (pH 2.5) / Methanol (95: 5) Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Flow rate: Approximately 0.8 ml / min Injection volume: 10 ⁇ l Detection wavelength: 223 nm
  • compositions of Examples and the results of stability evaluation 1 are shown in Tables 1 and 2.
  • the residual amount of BPA in the table indicates the residual amount of BPA after 4 weeks from storage when the amount of BPA used for production was set to 100% in the stability test 1.
  • the initial amount of tyrosine was evaluated as an index showing the state of BPA decomposition in the initial stage due to the coexistence of components other than BPA in the composition.
  • the compositions of all the examples showed good stability.
  • the BPA concentration was 2.5 w / v% and the sorbitol concentration was increased to 5.35 w / v% and 6.5 w / v%, the type and concentration of the antioxidant were verified under the same conditions. Similarly, a composition showing good stability was obtained.
  • the injection solution containing sorbitol or mannitol of the example had a pH of 7.4 to 7.8, was excellent in stability at 40 ° C., and was homogeneous in the solution. It turned out to be excellent.
  • Example 69 to 72 (Preparation of BPA sorbitol aqueous solution) An aqueous solution containing 3 w / v% BPA, D-sorbitol and sodium bisulfite was prepared as follows. That is, first, 0.62 g of sodium hydroxide was added to 87 ml of water and stirred. 3 g of L-BPA was suspended. 3.15 g of D-sorbitol was added and stirred at room temperature for 30 minutes to completely dissolve.
  • Example 69 HCl 0.09w / v%
  • Example 70, 71, 72 Citric acid 0.15 w / v%
  • Example 69 in which the pH was 7.0 and hydrochloric acid was used as the adjusting agent, cloudiness may occur after storage.
  • an aqueous solution containing 3 w / v% BPA, D-sorbitol, and sodium bisulfite was prepared as follows. That is, first, 0.32 g of sodium hydroxide was added to 43 ml of water and stirred. 1.50 g of L-BPA was suspended. 1.575 g of D-sorbitol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to completely dissolve. 0.01 g of sodium bisulfite was added, an appropriate amount of 1 mol / l hydrochloric acid was added at room temperature, the pH was adjusted, and water was added to make a total volume of 50 ml.
  • ⁇ Administration test for head and neck cancer subjects Subjects of 21 head and neck cancer patients who were ineffective with standard treatment using the same aqueous solution as in Example 20 as an injection solution except that sodium bisulfite was 0.02% and the osmotic pressure ratio was 1.3. We performed neutron capture therapy for this. Prior to administration of the injectable solution, positron emission tomography (PET) was used to measure the accumulation of p-boronophenylalanine. A radioactive compound (18F-fluoro-borono-phenylalanine: FBPA) labeled with a radionuclide 18F was administered to p-boronophenylalanine, and the systemic distribution thereof was imaged by PET examination to estimate the accumulation of boron compounds. It was administered to a subject having a boron concentration ratio of 3 or more in cancer tissue / normal tissue by such PET examination.
  • FBPA radioactive compound
  • an injection solution was administered to the subject in advance.
  • the injection solution was adjusted to 200 mg / kg / hour for each patient for intravenous drip infusion so that boron-10 would collect in the tumor, and after 2 hours of administration, 100 mg / kg / hour.
  • the dose was decelerated so as to be
  • the blood concentration of boron-10 was about 20 ppm (109 boron-10 atoms per cell) or more and about 45 ppm or less. In this way, the blood concentration was measured and the amount in these tumor tissues or cells was predicted.
  • the mucosal dose was about 12 Gy-Eq, and one irradiation was about 60 minutes at maximum.
  • the blood concentration of boron-10 was 20 ppm or more and 45 ppm or less, and for the subjects who were particularly effective, 2 hours after the start of administration and more than 3 hours after the start of administration. , It was shown that the values were in this range (Fig. 1).
  • PET positron emission tomography
  • an injection solution was administered to the subject in advance.
  • the injection solution was adjusted to 200 mg / kg / hour for each patient for intravenous drip infusion so that boron-10 would collect in the tumor, and after 2 hours of administration, 100 mg / kg / hour.
  • the dose was decelerated so as to be
  • the blood concentration of boron-10 was about 20 ppm (109 boron-10 atoms per cell) or more and about 45 ppm or less. In this way, the blood concentration was measured and the amount in these tumor tissues or cells was predicted.
  • the skin dose was about 8.5 Gy-Eq, and one irradiation was about 60 minutes at maximum.

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Abstract

ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤を提供する。化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；糖アルコール；抗酸化剤；及び水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静注で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤を調製する。

Description

ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
　本発明は、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤に関する。
　近年、放射性アイソトープを利用したがんの治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をがん細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱外中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にがん細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、ホウ素１０を含むホウ素化合物をがん組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、がん細胞に選択的にかつ確実に取り込まれるホウ素化合物を開発することが必要となる。
　ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物が合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やメルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）がある。
　ｐ－ボロノフェニルアラニンは、生理的ｐＨでの溶解性が極めて乏しい。
　水に対するｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する為に、ｐ－ボロノフェニルアラニンのフルクトース錯体を生成したり（例えば特許文献１）、ｐ－ボロノフェニルアラニンにアルカリ溶液中（水酸化ナトリウム水溶液中など）で、単糖またはポリオールを添加し、イオン交換樹脂により無機塩を除去して利用したり（例えば特許文献２）という方法が試みられている。
　さらに、ｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する他の技術も提案されている（特許文献３）。
米国特許第５４９２９００号 米国特許第６１６９０７６号 特許第５３４５７７１号
　しかしながら、ホウ素中性子捕捉療法として効果を発揮するために必要な投与時の血液中ホウ素濃度は限られている。この為、血液中のホウ素濃度を一定範囲に調整すること及び投与速度は厳密に定められる必要がある。一方で、被験者への効果を最大限にしつつ、投与時の有害事象のない、バランスの良い処方の確立が望まれている。
　そこで、本発明の目的は、安定性に優れ、点滴静注剤としての安全性も確保されており、投与される対象への負担も少ない、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合を制御し、さらに、糖アルコールや抗酸化剤を含有させ、ｐＨ値、及び浸透圧比を調整することによって、注射液剤中でのｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解性、幅広い温度域での安定性、安全性を高めながら、被験者への優れた効果を有する製剤を作製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、下記に掲げる注射液剤を提供する。
　［１］
　化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
　糖アルコール；
　抗酸化剤；及び
　水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［２］
　ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度として、１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、１．５～３時間投与した後に、８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、０．５～１．５時間減速投与を行いながら、該減速投与時に熱外中性子線を照射する為の、項１に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［３］
　前記糖アルコールが、ソルビトール又はマンニトールである、項１又は２項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［４］
　前記糖アルコールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である項１～３のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［５］
　前記糖アルコールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、項１～４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［６］
　抗酸化剤が、亜硫酸塩である、項１～５のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［７］
　前記抗酸化剤濃度が、０．０１～０．６ｗ／ｖ％の項６に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［８］
　前記亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムである項６又は７に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　［９］
　固形がん治療用である、項１～８のいずれか１項に記載の注射液剤。
　本発明の注射液剤は、安定性に優れ、点滴静注剤としての安全性も確保されており、ヒトや動物への投与にも良好な特性を有する。
図１は、実施例の組成物を被験者に点滴した時間（横軸（ｈｒ））と、１０Ｂの血中濃度（縦軸（μｇ／ｍｌ））の関係を示す図である。
　本明細書において、単位「質量％」は、「ｇ／１００ｇ」と同義である。「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍｌ」と同義である。
　本発明の注射液剤は、化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
　糖アルコール；
　抗酸化剤；及び
　水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静注で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）用注射液剤である。
［ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）用注射液剤］
（ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩）
　本発明で用いられるｐ－ボロノフェニルアラニンは、化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上であり、好ましくは、８０％以上、より好ましくは、９０％以上、さらにより好ましくは、９５％以上、特に好ましくは、９９％以上である。
　天然のホウ素（ホウ素）には、ホウ素１０とホウ素１１が同位体として、ホウ素１０が２０％、ホウ素１１が８０％の割合で存在する。従って、本発明のｐ－ボロノフェニルアラニンを含む注射液剤の製造に先立って、質量数が１０のホウ素（ホウ素１０）を濃縮する。この為に、天然ホウ素化合物中のホウ素１０とホウ素１１を選り分け、高濃縮のホウ素１０を製造する。本発明で用いられるホウ素は、ホウ素１０を濃縮して、その濃度を高めても良いし、市販されている製品を用いてもよい。市販品としては、例えば、１０Ｂ濃縮ホウ酸（ステラケミファ株式会社製）を出発物質とすることができる。
　ここで、ホウ素１０の測定方法としては、Ａｇｉｌｅｎｔ　７５００（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を使用し、四重極質量分析部を用いた四重極型ＩＣＰ－ＭＳ（ＩＣＰ－ＱＭＳ）法にて行うことができる。測定に使用するＩＣＰ－ＱＭＳは、ＪＩＳＫ０１３３に準じて調整する。
　ｐ－ボロノフェニルアラニンとして、現在用いられているのは、Ｌ体であり、本発明においてもＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンが好ましく用いられ得るが、これに限定されない。すなわち、Ｄ体あるいはＤ体とＬ体の両方を含むラセミ体のｐ－ボロノフェニルアラニンも本発明に用いられうる。
　ここで、ｐ－ボロノフェニルアラニンは、一旦ホウ素１０の割合を高めたホウ素を入手した後に、又はホウ素１０の割合を高めたホウ酸を入手した後に、例えば、公知の方法で合成して（例えば、Ｈ．Ｒ．Ｓｙｎｄｅｒ、Ａ．Ｊ．Ｒｅｅｄｙ、Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｚ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５８、８０、８３５：　Ｃ．Ｍａｌａｎ、Ｃ．Ｍｏｒｉｎ、ＳＹＮＬＥＴＴ、１９９６、１６７：米国特許第５１５７１４９号：　特開２０００－２１２１８５号公報：および特許第２９７９１３９号）使用することができる。
　ここで、塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ｐ－ボロノフェニルアラニンの塩としては、例えば、有機酸との塩、無機酸との塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。
　有機酸との塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリエタノールアミンとの塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
　本発明の注射液剤において、注射液剤の全量に対するｐ－ボロノフェニルアラニン又はその塩の含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。注射液剤の全量に対して、ｐ－ボロノフェニルアラニン及び／又はその塩の総含有量は、特に限定されないが、好ましくは、２．０～５．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは、２．５～５．０ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは、２．５～４．０ｗ／ｖ％である。
　本発明の注射液剤中のｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量が上記の範囲内である場合、臨床での応用の際に適宜の液量に収まり、溶液安定性が良好で、かつ投与時の効果に優れる。
（糖アルコール）
　本発明に用いられる糖アルコールとしては、医薬品分野において注射剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。糖アルコールとしては、限定はされないが、単糖糖アルコールが好ましく、ソルビトール及び／又はマンニトールが特に好ましい。
　ソルビトールとしては、現在医薬品への使用が認可されており、安全性が確認されているＤ－ソルビトールが好ましく用いられうるが、これに限定されない。すなわち、本発明においては、Ｌ体あるいは、Ｌ体とＤ体との混合体を用いることもできる。
　マンニトールとしては、現在医薬品への使用が認可されており、安全性が確認されているＤ－マンニトールが好ましく用いられうるが、これに限定されない。すなわち、本発明においては、Ｌ体あるいは、Ｌ体とＤ体との混合体を用いることもできる。
　本発明の注射液剤に使用される糖アルコールの総含有量は、他の添加剤の配合量にもよるが、注射液剤の全量に対して、好ましくは、２．０～７．０ｗ／ｖ％、より好ましくは、２．６～６．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、２．６～４．２ｗ／ｖ％である。
　ｐ－ボロノフェニルアラニンの量に対して、糖アルコールの量は、モル比で、好ましくは０．９～３．０、より好ましくは、０．９～２．０、さらに好ましくは、１．１～１．５の範囲である。糖アルコールの量がこの範囲であると、ｐ－ボロノフェニルアラニンの析出を抑制することができ、浸透圧比を適正に調整できる。
（抗酸化剤）
　本発明に用いられる抗酸化剤としては、医薬品分野において注射剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。抗酸化剤としては、限定はされないが、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、亜硝酸、アスコルビン酸、Ｌ－システイン、チオグリコール酸、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。
　ここで、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、亜硝酸、アスコルビン酸、Ｌ－システイン、又はチオグリコール酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基が挙げられる。さらには、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩も使用することができる。特に好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、又はアンモニウム塩である。
　本発明に用いられる抗酸化剤として特に好ましいのは、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選択される１種以上である。
　本発明の注射液剤に使用される抗酸化剤の総含有量は、他の添加剤の配合量にもよるが、注射液剤の全量に対して、好ましくは、０．００５～２．０ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００５～１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．００５～１．２ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは、０．０１～０．６ｗ／ｖ％、最も好ましくは、０．０１～０．０３ｗ／ｖ％である。
（水）
　本発明の注射液剤は、さらに水を含有する。本発明に用いられる水としては、医薬品分野において注射剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。
　本発明の注射液剤に使用される水の含有量は、他の添加剤の配合量にもよるが、注射液剤の全量に対して、好ましくは、８０ｗ／ｖ％以上、より好ましくは、８５ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは９５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは、９４ｗ／ｖ％以下である。
（ｐＨ）
　本発明の注射液剤のｐＨは、生体への投与と安定性のバランスを考慮して、中性～弱アルカリ性付近のｐＨであることが好ましい。より具体的には、６．５～７．８の範囲であり、より好ましくは、７．０～７．８、特に、低温域で長期間の安定性の点からは、好ましくは、ｐＨ７．４超過～７．８以下の範囲であり、特に好ましくはｐＨ７．５超過７．８以下付近である。ｐＨの調節には必要に応じて、当該技術分野で用いられる適当なｐＨ調節剤、緩衝剤などを使用してもよい。
（浸透圧比）
　本発明の注射液剤の浸透圧比は特に限定されないが、生理食塩水対比で、１．０～１．８の範囲内にあることが好ましい。より好ましくは、１．１～１．５の範囲である。この範囲にある場合には、大量の静脈注射の場合、痛みの軽減、静脈炎発症の回避や投与時間の短縮が可能になる。
　本発明の注射液剤中には、その生体内外での安定性を図る為、適宜、生体に含まれていても良い各種金属イオンが含まれていてもよい。好ましくは、ナトリウムイオンが含まれており、その濃度は、特に限定はされないが、１３０ｍＥｑ／Ｌから１６０ｍＥｑ／Ｌが特に好ましい。細胞内液と細胞外液の電解質バランスが大きく崩れないように体液のＮａイオン濃度範囲に近いこの数値範囲が好ましい。
（ｐＨ調整剤）
　本発明の注射液剤には、必要に応じて、適宜、塩酸、リン酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ性成分などのｐＨ調整剤を加えることができる。さらには、無機酸に加えて、又は無機酸の代わりに、有機酸を使用することも好ましい。有機酸としては、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、又はメタンスルホン酸を使用することが好ましく、クエン酸又は乳酸を使用することがさらに好ましい。
　［その他の成分］
　本発明の注射液剤には、必要に応じて、リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。これらの緩衝剤は、製剤の安定化や刺激性の低下に有用な場合がある。
　さらに本発明の組成物には、本発明の目的に反しないかぎり、通常、当該技術分野で用いられる他の成分を、必要に応じて含有させることができる。そのような成分として、通常、液体、特に水性の組成物に用いられる添加剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、塩酸クロロヘキシジン等の保存剤、エデト酸Ｎａ等の安定化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ショ糖、ブドウ糖等の等張化剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等の等張剤、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤が挙げられる。
　本発明の注射液剤を、医薬品として用いる場合、液剤による静注用の注射剤の形態であり得る。特に、点滴静脈注射液剤であり得る。
　注射液剤としては、一定量の有効成分を分散剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、グルコース等）等と共に水性溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油、プロピレングリコール等）等に溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。更に必要に応じて抗酸化剤、着色剤等や他の添加剤を含有せしめてもよい。
　また、「薬学的に許容される担体」を用いることもできる。このような物質としては、液状製剤における、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、保存剤（防腐剤）、着色剤等の製剤添加物を常法に従って用いることもできる。
　「溶剤」の好適な例としては、例えば、アルコール（エタノール等）、プロピレングリコール、マクロゴール等が用いられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」の好適な例としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が例示できる。
　「等張化剤」の好適な例としては、例えば、グルコース、塩化ナトリウム、グリセリン、等が挙げられる。
　「界面活性剤」として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「無痛化剤」の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「保存剤」の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
［注射液剤の製造方法］
　本発明の注射液剤の製造方法としては、特に限定はされないが、一例として、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、水、及びｐ－ボロノフェニルアラニンを混合した後に、糖アルコールを加え、調製することができる。ここで、調製の際には、より効率の良い製造の為に、順番が重要になり得る。特に好ましくは、水と水酸化ナトリウムなどのアルカリ成分のｐＨ調整剤の混合液をまず調製し、次にｐ－ボロノフェニルアラニンを加えて撹拌する。その後糖アルコールを加えて溶解させ、注射液剤を調製することができる。このようなプロトコールに従うことで、各成分を短時間に効率良く溶解でき、優れた注射液剤を効率良く調製することができる。
　この時の水、及びｐ－ボロノフェニルアラニン、糖アルコール、ｐＨ調整剤の量は、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤に記載した量に準じる。
［中性子捕捉療法］
（投与）
　本発明の注射液剤の用途としては、点滴静注剤としての利用が好ましく、特にホウ素中性子捕捉療法に用いられるような点滴静注剤であることが好ましい。中性子捕捉療法は、腫瘍細胞に取り込まれたホウ素１０と中性子との核反応により発生する強力な粒子線（アルファ線、７Ｌｉ粒子）によって治療を行う方法であり、本発明の注射液剤は、この方法に特に好都合に用いることができる。
　照射に先立って、本発明の注射液剤をあらかじめ被験者あるいは動物に投与し、腫瘍にホウ素１０が集まるように調整した上で、熱外中性子線を照射することができる。あるいは、照射に先立って、本発明の注射液剤をあらかじめ被験者あるいは動物に投与し、腫瘍にホウ素１０が集まるように調整した上で、さらに投与を継続しながら熱外中性子線を照射することもできる。本発明の注射液剤の投与量については、特に限定はされないが、好ましい細胞内ホウ素濃度を達成する為に、制御することができる。このような投与量は、適用対象となる腫瘍の種類や進行度、被験者の年齢や体重等に応じて、設定されるが、本発明の注射液剤を静脈内投与用として用いる場合、１時間当たり、２００～５００ｍｌ、の速度で、１．５～４．０時間の間、好ましくは、２．０～３．６時間の間、静脈に点滴投与する。投与開始のタイミングは、中性子照射開始前から照射の間連続的に行うことが特に好ましい。
　例えば、限定はされないが、脳腫瘍の患者又は頭頸部がんの患者に対して、好ましくは、ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度が１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間、より好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ／時間なるように調整し、好ましくは１．５～３時間、より好ましくは２時間投与後、次に好ましくは、ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度が８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間、より好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ／時間となるように減速投与し、このような減速投与を、最大０．５～１．５時間、好ましくは、最大１時間行いながら、熱外中性子線を照射することも効果的である。本発明の注射液剤を用いれば、用時調製を行う必要がなく、１つの注射液剤で、投与の始めから減速投与終了までの一連の投与を行うことも可能である。
　投与によるｐ－ボロノフェニルアラニンについて、ホウ素１０の腫瘍組織内の濃度は、２０ｐｐｍ（細胞１個当たり、ホウ素１０原子が１０９個）以上６０ｐｐｍ以下、好ましくは、２０ｐｐｍ以上４５ｐｐｍ以下程度であることが望ましい。実際には、血中濃度を測定し、これらの腫瘍組織内又は細胞内での量を予測することもできる。
（照射）
　腫瘍細胞内で、効率よく、熱外中性子の核反応が生じ、核反応により発生したアルファ線と７Ｌｉ粒子が腫瘍細胞のみを殺傷できるように、制御することが好ましい。血液中のホウ素濃度と、組織に照射された中性子フルエンスを基に線量を計算し、その線量にｐ－ボロノフェニルアラニンの実効生物学的効果比（ＲＢＥ）を乗じてＸ線等価線量を計算することができる。
　例えば、限定はされないが、脳腫瘍の患者に対して、皮膚線量として、好ましくは、６～１２Ｇｙ－Ｅｑ、より好ましくは、８．５Ｇｙ－Ｅｑ程度とし、照射は１回最大６０分程度とすることができる。もしくは、限定はされないが、頭頸部がんの患者に対しては、粘膜線量として、好ましくは、１０～１５Ｇｙ－Ｅｑ、より好ましくは、１２Ｇｙ－Ｅｑ程度とし、照射は１回最大６０分程度とすることができる。
＜本発明の作用効果＞
　本発明の抗腫瘍剤は、生体に対する安全性が高く、しかも高い抗腫瘍作用を発揮することができる。
　本発明の注射液剤の投与に先立って、ｐ－ボロノフェニルアラニンの集積性を測定するために、陽電子放射線断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）を利用することもできる。例えば、ｐ－ボロノフェニルアラニンに加えて、ｐ－ボロノフェニルアラニンに放射性核種１８Ｆで標識した放射性化合物（１８Ｆ－ｆｌｕｏｒｏ－ｂｏｒｏｎｏ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ　：ＦＢＰＡ）を投与し、その全身分布をＰＥＴ検査で画像化することによりホウ素化合物の集積性を推測することも可能である。限定はされないが、このようなＰＥＴ検査でがん組織／正常組織のホウ素濃度比が２．５以上、好ましくは、３以上である対象に投与することが特に好ましい。
　本発明の注射液剤は、このように、特に中性子捕捉療法に好ましく用いられる。対象疾患は限定はされないが、固形がんであることが好ましく、特に好ましくは、上皮細胞から発生するがん（上皮性腫瘍）であり得る。代表的には、メラノーマなどを含む皮膚がん、肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、頭頸部のがん（口腔がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん等）であり得る。あるいは、非上皮性細胞から発生する肉腫であっても対象となり得る。代表的には、骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫があり得る。これらの他に、神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫などの脳腫瘍が、治療の対象疾患となり得る。初発・単発がんのみならず、個別臓器に広がったがんや転移性がん、難治性がんも対象とすることができる。
　即ち、本発明は、下記に掲げる注射液剤の各態様を含む。
　（１）
　化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
　糖アルコール；
　抗酸化剤；及び
　水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（２）
　ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度として、１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、１．５～３時間投与した後に、８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、０．５～１．５時間減速投与を行いながら、該減速投与時に熱外中性子線を照射する為の、（１）に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（３）
　前記糖アルコールが、ソルビトール又はマンニトールである、（１）又は（２）に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（４）
　前記糖アルコールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である（１）～（３）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（５）
　前記糖アルコールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、（１）～（４）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（６）
　抗酸化剤が、亜硫酸塩である、（１）～（５）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（７）
　前記抗酸化剤濃度が、０．０１～０．６ｗ／ｖ％の（６）に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（８）
　前記亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムである（６）又は（７）に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（９）
　さらに、ｐＨ調整剤を含む、（１）～（８）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１０）
　前記ｐＨ調整剤が、少なくとも塩酸を含み、該塩酸の量が、０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、（９）に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１１）
　ｐＨが、７．５超過～７．８である、（１）～（１０）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１２）
　固形がん治療用である、（１）～（１１）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１３）
　前記固形がんが、頭頸部のがん又は脳腫瘍である、（１）～（１２）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１４）
　前記化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、９０％以上である、（１）～（１３）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１５）
　少なくとも前記化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、９０％以上である、（１）～（１４）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１６）
　さらに、有機酸を含む、（１）～（１５）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　（１７）
　前記有機酸が、クエン酸及び／又は乳酸である、（１）～（１６）のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
　以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
　（製造例）
　ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ；ここではＬ体を使用）を含む注射液剤の製造に先立って、質量数が１０のホウ素（ホウ素１０）を濃縮した１０Ｂ９６％濃縮ホウ酸（ステラケミファ社製）を使用した。得られた高濃縮のホウ素１０を用いて、常法にて、ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）を製造した。
　〔実施例１～６８〕
（ＢＰＡソルビトール水溶液の調製）
　２．５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％のＢＰＡ、及びＤ－ソルビトール、亜硫酸水素ナトリウム又はピロ亜硫酸ナトリウムを含む水溶液を次のとおりにして調製した。すなわち、まず、水１７５ｍｌに水酸化ナトリウム１．０５～２．０８ｇを溶かした溶液にＢＰＡ５ｇ～１０ｇを懸濁させた。Ｄ－ソルビトール５．２５～１３．０ｇを加え、撹拌し、溶解した。亜硫酸水素ナトリウム又はピロ亜硫酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶かし、１ｍｏｌ／ｌ塩酸１．２２ｍｌ（ｐＨ７．６の際）又は適量加え、ｐＨを調整し、水を加えて全量２００ｍｌにした。ついで、０．２μｍのフィルターでろ過した。それぞれの水溶液の組成、浸透圧比、ｐＨは、表１及び表２に示す通りである。
（ＢＰＡマンニトール水溶液の調製）
　ソルビトールの代わりに、マンニトールを用いて、ＢＰＡソルビトール水溶液と同様にして、表２に示す水溶液を調製した。それぞれの水溶液の組成、浸透圧比、ｐＨは、表２に示す通りである。
（ＢＰＡ糖アルコール水溶液の調製）
　ソルビトールに加えてマンニトールを併存させて、ＢＰＡソルビトール水溶液と同様にして、表２に示す水溶液を調製した。それぞれの水溶液の組成、浸透圧比、ｐＨは、表２に示す通りである。
　〔比較例１〕
　（Ｌ－ＢＰＡ－フルクトース水溶液の調製）
　Ｌ－ＢＰＡとフルクトースとを水に加え、同様に、Ｌ－ＢＰＡ－フルクトース水溶液の調製を行った。
＜安定性試験１＞
　安定性評価は、主に、ＩＣＨガイドラインに基づく医薬品苛酷安定性試験の標準的な条件として、以下の機種や条件を用いて行った。
　まず、安定性試験１として、４０℃での保存試験を行った。この保存試験では、４０℃±２℃、７５±５％ＲＨ、暗所で、保管装置：ＬＨ２１－１３Ｍ（ナガノサイエンス製）にて、２週間および４週間置き、それぞれの液をサンプリングして、ＢＰＡ濃度測定、Ｔｙｒ濃度、Ｐｈｅ濃度、及びＡｃ－ＢＰＡ濃度（高速液体クロマトグラフＮｅｘｅｒａＸ２シリーズ、島津製作所製）を測定し、試験開始時と比較した。
　ここで、ＨＰＬＣによる測定条件は、以下の通りである。
　　使用カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ　ＲＰ－１８ＧＰ　（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）関東化学製
　　移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素ナトリウム試液（ｐＨ２．５）／メタノール（９５：５）
　　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　　流速：約０．８ｍｌ／分
　　注入量：１０μｌ
　　検出波長：２２３ｎｍ
　実施例の組成物と安定性評価１の結果を表１～表２に示す。なお、表中ＢＰＡ残存量は、安定性試験１において、製造に用いたＢＰＡ量を１００％とした場合に、保存後４週間経過後のＢＰＡの残存量を示す。また、表には示していないが、初期チロシン量について、組成物中で、ＢＰＡ以外の成分が併存していることによる初期でのＢＰＡ分解の状況を示す指標として評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 （ＢＰＡ及び添加剤の％は、ｗ／ｖ％を意味する）
　表１に示した通り、いずれの実施例の組成物も良好な安定性を示した。ＢＰＡ濃度を２．５ｗ／ｖ％として、ソルビトール濃度を５．３５ｗ／ｖ％、６．５ｗ／ｖ％と上げた場合で、抗酸化剤の種類と濃度を同様の条件で検証したところでも、同様に良好な安定性を示す組成物が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 （ＢＰＡ及び添加剤の％は、ｗ／ｖ％を意味する）
　表２の組成物でも、保存試験では、実施例の水溶液では、４週間以上経過しても、ｐ－ボロノフェニルアラニンは、ほぼ９９％以上保持されていることが分かった。保持性状観察では、色の変化、見た目からも成分の変化は見られなかった。実施例５０～５５で、初期のチロシン含量の増加が見られた。一方、フルクトース製剤は分解や色の変化が著しく、ＢＰＡ濃度が大きく低下するのに対し、ソルビトールあるいはマンニトールを含有する実施例の注射液剤は濃度変化が少なく、安定である。
　溶解性、保存試験の結果を総合的に判断して、実施例のソルビトール又はマンニトールを含有する注射液剤は、ｐＨ７．４～７．８で、４０℃保存における安定性に優れ、液の均質性にも優れていることがわかった。
　〔実施例６９～７２〕
（ＢＰＡソルビトール水溶液の調製）
　３ｗ／ｖ％のＢＰＡ、及びＤ－ソルビトール、亜硫酸水素ナトリウムを含む水溶液を次のとおりにして調製した。すなわち、まず、水８７ｍｌに水酸化ナトリウム０．６２ｇを加えて攪拌した。Ｌ－ＢＰＡ３ｇを懸濁させた。Ｄ－ソルビトールを３．１５ｇ加え、室温で３０分間撹拌し、完全に溶解した。亜硫酸水素ナトリウム０．０２ｇを加え、室温で１ｍｏｌ／ｌ塩酸又は１ｍｏｌ／ｌクエン酸を適量加え、ｐＨを調整し、水を加えて全量１００ｍｌにした。
＜安定性試験２＞
　このように調整したＢＰＡソルビトール水溶液を安定性試験２に供した。この試験では、５℃での保存試験に供した。この保存試験では、５℃±３℃／ａｍｂＨ／暗所で静置し、白濁の有無、白濁が起きるまでの時間を測定した。その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 実施例６９：ＨＣｌ　０．０９ｗ／ｖ％
実施例７０、７１、７２：クエン酸０．１５ｗ／ｖ％
　この結果、ｐＨが７．０で塩酸を調整剤として使用した実施例６９では、保存後に白濁が生じる場合があることがわかった。
　次に、３ｗ／ｖ％のＢＰＡ、及びＤ－ソルビトール、亜硫酸水素ナトリウムを含む水溶液を次のとおりにして調製した。すなわち、まず、水４３ｍｌに水酸化ナトリウム０．３２ｇを加えて攪拌した。Ｌ－ＢＰＡを、１．５０ｇを懸濁させた。Ｄ－ソルビトールを１．５７５ｇ加え、室温で３０分間撹拌し、完全に溶解した。亜硫酸水素ナトリウム０．０１ｇを加え、室温で１ｍｏｌ／ｌ塩酸を適量加え、ｐＨを調整し、水を加えて全量５０ｍｌにした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　この結果、塩酸を用いた場合には、特にｐＨの低めの領域で、５℃での保存で白濁が生じる場合があった。一方、塩酸の代わりにクエン酸を入れることで、析出を抑制できた。静脈注射剤では、不溶性微粒子の存在（析出）が問題になるが、低温での保存においても析出を抑制できることで、安定で優れた製剤の調製が可能となる。
＜頭頚部がん被験者への投与試験＞
　亜硫酸水素ナトリウム０．０２％とし、浸透圧比１．３とした以外は、実施例２０と同様の水溶液を注射液剤として、標準治療では効果を有さない状態である頭頸部がん２１例の被験者に対して、中性子捕捉療法を実施した。注射液剤の投与に先立って、ｐ－ボロノフェニルアラニンの集積性を測定するために、陽電子放射線断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　：ＰＥＴ）を利用した。ｐ－ボロノフェニルアラニンに放射性核種１８Ｆで標識した放射性化合物（１８Ｆ－ｆｌｕｏｒｏ－ｂｏｒｏｎｏ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ　：ＦＢＰＡ）を投与し、その全身分布をＰＥＴ検査で画像化することによりホウ素化合物の集積性を推測した。このようなＰＥＴ検査でがん組織／正常組織の硼素濃度比が３以上である対象に投与した。
　照射に先立って、注射液剤をあらかじめ被験者に投与した。腫瘍にホウ素１０が集まるように、注射液剤を、点滴静脈内投与用として、各患者毎に、ＢＰＡ濃度が２００ｍｇ／ｋｇ／時間になるように調整し、２時間投与後、１００ｍｇ／ｋｇ／時間となるように減速投与し、減速投与中に熱外中性子線を照射した。
　投与によるｐ－ボロノフェニルアラニンについて、ホウ素１０の血中濃度は、２０ｐｐｍ（細胞１個当たり、ホウ素１０原子が１０９個）以上４５ｐｐｍ以下程度であることが確認できた。このように、血中濃度を測定し、これらの腫瘍組織内又は細胞内での量を予測した。
（照射）
　各頭頸部がんの患者に対して、粘膜線量として、１２Ｇｙ－Ｅｑ程度とし、照射は１回最大６０分程度とした。この試験で使用した注射液剤を被験者に点滴した時間（横軸（ｈｒ））と、１０Ｂの血中濃度（縦軸（μｇ／ｍｌ））の関係を示す図を示す（図１）。投与によるｐ－ボロノフェニルアラニンについて、ホウ素１０の血中濃度が、２０ｐｐｍ以上４５ｐｐｍ以下であることを確認し、特に効果のあった被験者について、投与開始後、２時間以降３時間を超える時間帯に、この範囲の値であることが示された（図１）。
　この結果、まず、注射液剤の投与時における有害事象は、いずれの被験者においても、一切観察されなかった。すなわち、いずれの被験者も投与時に、ショック症状を起こすことはなかった。また、投与後に静脈炎は観察されなかった。中性子照射後に、１５例では、９０日に亘り、腫瘍の縮小の効果を得ることができた。９０日の奏効率は、７１．４％であった。
＜脳腫瘍被験者への投与試験＞
　亜硫酸水素ナトリウム０．０２％とし、浸透圧比１．３とした以外は、実施例２０と同様の水溶液を注射液剤として、標準治療では効果を有さない状態である脳腫瘍の被験者に対して、中性子捕捉療法を実施した。注射液剤の投与に先立って、ｐ－ボロノフェニルアラニンの集積性を測定するために、陽電子放射線断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　：ＰＥＴ）を利用した。ｐ－ボロノフェニルアラニンに放射性核種１８Ｆで標識した放射性化合物（１８Ｆ－ｆｌｕｏｒｏ－ｂｏｒｏｎｏ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ：ＦＢＰＡ）を投与し、その全身分布をＰＥＴ検査で画像化することによりホウ素化合物の集積性を推測した。このようなＰＥＴ検査でがん組織／正常組織の硼素濃度比が３以上である対象に投与した。
　照射に先立って、注射液剤をあらかじめ被験者に投与した。腫瘍にホウ素１０が集まるように、注射液剤を、点滴静脈内投与用として、各患者毎に、ＢＰＡ濃度が２００ｍｇ／ｋｇ／時間になるように調整し、２時間投与後、１００ｍｇ／ｋｇ／時間となるように減速投与し、減速投与中に熱外中性子線を照射した。
　投与によるｐ－ボロノフェニルアラニンについて、ホウ素１０の血中濃度は、２０ｐｐｍ（細胞１個当たり、ホウ素１０原子が１０９個）以上４５ｐｐｍ以下程度であることが確認できた。このように、血中濃度を測定し、これらの腫瘍組織内又は細胞内での量を予測した。
（照射）
　各脳腫瘍の患者に対して、皮膚線量として、８．５Ｇｙ－Ｅｑ程度とし、照射は１回最大６０分程度とした。
　この結果、まず、注射液剤の投与時における有害事象は、いずれの被験者においても、一切観察されなかった。すなわち、いずれの被験者も投与時に、ショック症状を起こすことはなかった。また、投与後に静脈炎は観察されなかった。中性子照射後に、２７例中、１年間に亘る延命率は、８１．５％であった。
 

Claims (9)

  1. 　化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
    　糖アルコール；
    　抗酸化剤；及び
    　水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  2. 　ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度として、１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、１．５～３時間投与した後に、８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、０．５～１．５時間減速投与を行いながら、該減速投与時に熱外中性子線を照射する為の、請求項１に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  3. 　前記糖アルコールが、ソルビトール又はマンニトールである、請求項１又は２項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  4. 　前記糖アルコールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である請求項１～３のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  5. 　前記糖アルコールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、請求項１～４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  6. 　抗酸化剤が、亜硫酸塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  7. 　前記抗酸化剤濃度が、０．０１～０．６ｗ／ｖ％の請求項６に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  8. 　前記亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムである請求項６又は７に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
  9. 　固形がん治療用である、請求項１～８のいずれか１項に記載の注射液剤。
     
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