JP2000212185A - パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 - Google Patents
パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造にお
いて、ホウ素原子を効率的に導入する製法の提供。 【解決手段】保護された芳香族アミノ酸誘導体から、パ
ラジウム触媒とアミンの存在下、ピナコールボランと反
応させる一般式３の化合物の製造方法。 ［Ｒ１はアミノ基の保護基、Ｒ２は水素又はアミノ基の
保護基を、Ｒ３はＣ１〜７のアルキル基又はＣ７〜８の
アラルキル基、Ｘはヨウ素、臭素、塩素又はトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基あるいはＲ２とＲ３は一体
となってメチル基又はカルボニル基を示す。］
いて、ホウ素原子を効率的に導入する製法の提供。 【解決手段】保護された芳香族アミノ酸誘導体から、パ
ラジウム触媒とアミンの存在下、ピナコールボランと反
応させる一般式３の化合物の製造方法。 ［Ｒ１はアミノ基の保護基、Ｒ２は水素又はアミノ基の
保護基を、Ｒ３はＣ１〜７のアルキル基又はＣ７〜８の
アラルキル基、Ｘはヨウ素、臭素、塩素又はトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基あるいはＲ２とＲ３は一体
となってメチル基又はカルボニル基を示す。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、中性子捕捉療法に
用いられているパラボロノフェニルアラニンの製造方法
に関する。
用いられているパラボロノフェニルアラニンの製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、中性子捕捉療法によるガン治療が
注目されている。中性子捕捉療法はホウ素１０同位体を
選択的にガン細胞へ取り込ませ、熱速度の中性子を照射
して起こる核反応でガンを致死させるものである。
注目されている。中性子捕捉療法はホウ素１０同位体を
選択的にガン細胞へ取り込ませ、熱速度の中性子を照射
して起こる核反応でガンを致死させるものである。
【０００３】この様な目的で臨床にて使用される有機ホ
ウ素化合物としてパラボロノフェニルアラニンがある
が、ホウ素１０同位体が高価であるにも関わらず、基質
へホウ素を効率よく導入する方法がなく、その開発が望
まれている。
ウ素化合物としてパラボロノフェニルアラニンがある
が、ホウ素１０同位体が高価であるにも関わらず、基質
へホウ素を効率よく導入する方法がなく、その開発が望
まれている。
【０００４】近年、本発明者らは芳香族アミノ酸誘導体
へ、ジボラン化合物を用いてホウ素を導入し、パラボロ
ノフェニルアラニンを合成する有用な方法を発見してい
る（山本嘉則ら、J. Org. Chem. (1998) 63 7529-753
0）。しかし、原料となるジボラン化合物が高価である
うえ、このジボラン化合物をホウ素１０同位体で合成す
ると更に高価なものとなる。更に、ジボラン化合物では
使用されるホウ素の半分が無駄になるため、より効率的
な導入方法が求められていた。
へ、ジボラン化合物を用いてホウ素を導入し、パラボロ
ノフェニルアラニンを合成する有用な方法を発見してい
る（山本嘉則ら、J. Org. Chem. (1998) 63 7529-753
0）。しかし、原料となるジボラン化合物が高価である
うえ、このジボラン化合物をホウ素１０同位体で合成す
ると更に高価なものとなる。更に、ジボラン化合物では
使用されるホウ素の半分が無駄になるため、より効率的
な導入方法が求められていた。
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】本発明は、中性子捕
捉療法で有用なパラボロノフェニルアラニンの誘導体を
合成するにあたり、高価なホウ素１０同位体を効率的に
基質へ導入する、工業的に有用な方法を提供することを
目的とする。
捉療法で有用なパラボロノフェニルアラニンの誘導体を
合成するにあたり、高価なホウ素１０同位体を効率的に
基質へ導入する、工業的に有用な方法を提供することを
目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、特定の芳香族ア
ミノ酸誘導体をパラジウム触媒とトリアルキルアミンの
存在下、ピナコールボランと反応させると、効率的にホ
ウ素を基質へ導入することが出来ることを見出し、本発
明を完成させた。ピナコールボランはボランから容易に
合成することができる。また反応では１原子のホウ素の
みが反応に関与するため、高価なホウ素１０同位体を効
率的に使用できる。
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、特定の芳香族ア
ミノ酸誘導体をパラジウム触媒とトリアルキルアミンの
存在下、ピナコールボランと反応させると、効率的にホ
ウ素を基質へ導入することが出来ることを見出し、本発
明を完成させた。ピナコールボランはボランから容易に
合成することができる。また反応では１原子のホウ素の
みが反応に関与するため、高価なホウ素１０同位体を効
率的に使用できる。
【０００７】すなわち本発明には、次の発明が含まれ
る。
る。
【０００８】（ｉ）下記一般式（１）
【化４】 ［式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子
又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ3は炭素数１〜７のア
ルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、Ｘは
ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基を示す。あるいはＲ2とＲ3は一体
となってメチル基又はカルボニル基を示す。］で表され
る芳香族アミノ酸誘導体を、パラジウム触媒及びトリア
ルキルアミンの存在下、下記一般式（２）
又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ3は炭素数１〜７のア
ルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、Ｘは
ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基を示す。あるいはＲ2とＲ3は一体
となってメチル基又はカルボニル基を示す。］で表され
る芳香族アミノ酸誘導体を、パラジウム触媒及びトリア
ルキルアミンの存在下、下記一般式（２）
【化５】 で表されるピナコールボランと反応させることを特徴と
する、下記一般式（３）
する、下記一般式（３）
【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。］で
表されるパラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方
法。
表されるパラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方
法。
【０００９】（ii）Ｒ2が水素原子又はベンジル基であ
り、Ｒ3がベンジル基である請求項１記載の製造方法。
り、Ｒ3がベンジル基である請求項１記載の製造方法。
【００１０】（iii）Ｒ2とＲ3が一体となったメチル基
である請求項１記載の製造方法。
である請求項１記載の製造方法。
【００１１】（iV）前記の製造方法により製造された一
般式（３）で表されるパラボロノフェニルアラニン誘導
体を用い、ピコナール残基の加水分解、並びにアミノ基
及びカルボキシル基の脱保護を行うことにより製造され
る、パラボロノフェニルアラニン。
般式（３）で表されるパラボロノフェニルアラニン誘導
体を用い、ピコナール残基の加水分解、並びにアミノ基
及びカルボキシル基の脱保護を行うことにより製造され
る、パラボロノフェニルアラニン。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の原料として用いる上記一
般式（１）の芳香族アミノ酸誘導体に於いて、Ｒ1はア
ミノ基の保護基を示す。このようなアミノ基の保護基は
当業者であれば適宜選択することができるが、具体例と
しては、ベンジルオキシカルボニル基、第３ブチルオキ
シカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基、
フタロイル基、アシル基、ベンゾイル基などのアシル型
保護基等を挙げることができる。これらの保護基は置換
基（ハロゲン原子等）を有することもある。
般式（１）の芳香族アミノ酸誘導体に於いて、Ｒ1はア
ミノ基の保護基を示す。このようなアミノ基の保護基は
当業者であれば適宜選択することができるが、具体例と
しては、ベンジルオキシカルボニル基、第３ブチルオキ
シカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基、
フタロイル基、アシル基、ベンゾイル基などのアシル型
保護基等を挙げることができる。これらの保護基は置換
基（ハロゲン原子等）を有することもある。
【００１３】上記一般式（１）に於いて、Ｒ2は水素原
子又はアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基につ
いては、前記と同様である。Ｒ2がアミノ基の保護基を
示す場合、Ｒ1と同一であっても異なっていてもよい。
子又はアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基につ
いては、前記と同様である。Ｒ2がアミノ基の保護基を
示す場合、Ｒ1と同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】上記一般式（１）に於いて、Ｒ3は炭素数
１〜７のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を
示す。これらは当業者であれば適宜選択することができ
るが、具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基などのアルキル基、ベンジル基などのアラルキル
基等があげられる。これらの保護基は置換基（ハロゲン
原子やニトロ基等）を有することもある。
１〜７のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を
示す。これらは当業者であれば適宜選択することができ
るが、具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基などのアルキル基、ベンジル基などのアラルキル
基等があげられる。これらの保護基は置換基（ハロゲン
原子やニトロ基等）を有することもある。
【００１５】上記一般式（１）において、Ｒ2とＲ3は一
体となってメチル基又はカルボキシル基であってもよ
い。具体的には、下記一般式（４）又は（５）で表され
る化合物が挙げられる。
体となってメチル基又はカルボキシル基であってもよ
い。具体的には、下記一般式（４）又は（５）で表され
る化合物が挙げられる。
【００１６】
【化７】
【００１７】上記一般式（１）において、Ｘはヨウ素原
子、臭素原子、塩素原子又はトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基を示す。
子、臭素原子、塩素原子又はトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基を示す。
【００１８】一般式（１）のうち、Ｒ2が水素原子又は
ベンジル基であり、Ｒ3がベンジル基であるもの、或い
はＲ2とＲ3が一体となってメチル基であるものが好まし
い。
ベンジル基であり、Ｒ3がベンジル基であるもの、或い
はＲ2とＲ3が一体となってメチル基であるものが好まし
い。
【００１９】また、一般式（１）のうち、Ｘがヨウ素原
子であるものが好ましい。
子であるものが好ましい。
【００２０】本発明の原料として用いる上記一般式
（１）は、天然アミノ酸であるフェニルアラニン又はチ
ロシンから容易に合成することができる。保護基である
Ｒ1とＲ2とＲ3及び脱離基であるＸは任意の順番で導入
することが出来る。また、１工程で２以上の置換基が導
入される場合もあり得る。Ｘがヨウ素原子、臭素原子又
は塩素原子である場合、フェニルアラニンにヨウ素、臭
素又は塩素を反応させて得られる公知化合物のパラヨー
ドフェニルアラニン、パラブロモフェニルアラニン又は
パラクロロフェニルアラニンのアミノ基とカルボキシル
基を、アミノ酸保護やペプチド合成で一般に用いられる
方法（例えば、泉屋信夫ら、"ペプチド合成の基礎と実
際"、丸善株式会社、１９８５年、に記載の方法）で保
護することで任意の化合物を合成することができる。Ｘ
がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、
チロシンのアミノ基とカルボキシル基をアミノ酸保護や
ペプチド合成で一般に用いられる方法で保護した後、ト
リフルオロメタンスルホニルクロライドやトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物と反応させることで任意の化合
物を合成することができる。
（１）は、天然アミノ酸であるフェニルアラニン又はチ
ロシンから容易に合成することができる。保護基である
Ｒ1とＲ2とＲ3及び脱離基であるＸは任意の順番で導入
することが出来る。また、１工程で２以上の置換基が導
入される場合もあり得る。Ｘがヨウ素原子、臭素原子又
は塩素原子である場合、フェニルアラニンにヨウ素、臭
素又は塩素を反応させて得られる公知化合物のパラヨー
ドフェニルアラニン、パラブロモフェニルアラニン又は
パラクロロフェニルアラニンのアミノ基とカルボキシル
基を、アミノ酸保護やペプチド合成で一般に用いられる
方法（例えば、泉屋信夫ら、"ペプチド合成の基礎と実
際"、丸善株式会社、１９８５年、に記載の方法）で保
護することで任意の化合物を合成することができる。Ｘ
がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、
チロシンのアミノ基とカルボキシル基をアミノ酸保護や
ペプチド合成で一般に用いられる方法で保護した後、ト
リフルオロメタンスルホニルクロライドやトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物と反応させることで任意の化合
物を合成することができる。
【００２１】本発明のもう一方の原料として用いる上記
一般式（２）は、ボランから公知の方法（例えば、C.
E. Tucker, et. al., J. Org. Chem. (1992) 57 3482-3
485に記載の方法）で合成することが出来る。この基質
の反応性は、ホウ素が天然に存在するホウ素であって
も、ホウ素１０同位体であっても変わることはない。
一般式（２）は、ボランから公知の方法（例えば、C.
E. Tucker, et. al., J. Org. Chem. (1992) 57 3482-3
485に記載の方法）で合成することが出来る。この基質
の反応性は、ホウ素が天然に存在するホウ素であって
も、ホウ素１０同位体であっても変わることはない。
【００２２】本発明ではパラジウム触媒として、２価ま
たは０価のパラジウム触媒が使用される。パラジウム触
媒の例として、例えばジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げ
られる。これらのパラジウム触媒は溶媒等の付加物を持
つ場合もある。反応において使用されるパラジウム触媒
は、基質に対して当量以下であり、望ましくは触媒量
（０．０５〜５０モル％）の範囲である。
たは０価のパラジウム触媒が使用される。パラジウム触
媒の例として、例えばジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げ
られる。これらのパラジウム触媒は溶媒等の付加物を持
つ場合もある。反応において使用されるパラジウム触媒
は、基質に対して当量以下であり、望ましくは触媒量
（０．０５〜５０モル％）の範囲である。
【００２３】本発明では反応においてトリアルキルアミ
ンを使用する。トリアルキルアミンとしては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応
において使用されるトリアルキルアミンは、基質に対し
て当量以上であり、望ましくは１当量から５当量の範囲
である。
ンを使用する。トリアルキルアミンとしては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応
において使用されるトリアルキルアミンは、基質に対し
て当量以上であり、望ましくは１当量から５当量の範囲
である。
【００２４】本発明における反応は適当な溶媒中で行う
ことが出来るが、望ましくは非プロトン性有機溶媒中で
行うのがよい。非プロトン性有機溶媒としては、例えば
ヘキサン等の炭化水素、四塩化炭素や塩化メチレン等の
ハロゲン化炭化水素、ジオキサンやジエチルエーテル等
のエーテル、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどが挙げられる。反応は室温から溶媒還流
温度で行うことが出来る。また反応は、望ましくはアル
ゴンや窒素等の不活性気体環境下で行うのがよい。反応
混合物は反応終了後、水を加えることで反応を停止し、
任意の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で目的物を単離
する事ができる。目的物は場合によってはシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーによって単離精製する
こともできる。
ことが出来るが、望ましくは非プロトン性有機溶媒中で
行うのがよい。非プロトン性有機溶媒としては、例えば
ヘキサン等の炭化水素、四塩化炭素や塩化メチレン等の
ハロゲン化炭化水素、ジオキサンやジエチルエーテル等
のエーテル、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどが挙げられる。反応は室温から溶媒還流
温度で行うことが出来る。また反応は、望ましくはアル
ゴンや窒素等の不活性気体環境下で行うのがよい。反応
混合物は反応終了後、水を加えることで反応を停止し、
任意の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で目的物を単離
する事ができる。目的物は場合によってはシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーによって単離精製する
こともできる。
【００２５】以上の操作によって得られた上記一般式
（３）で示される化合物は、過ヨウ素酸ナトリウム等で
アリルホウ酸のピナコールエステルをアリルホウ酸へ加
水分解し、任意の方法でアミノ基とカルボキシル基の脱
保護を行うことで、容易に中性子捕捉療法に有用なパラ
ボロノフェニルアラニンに導くことが出来る。これら加
水分解工程と脱保護工程の順番は特に限定されない。
（３）で示される化合物は、過ヨウ素酸ナトリウム等で
アリルホウ酸のピナコールエステルをアリルホウ酸へ加
水分解し、任意の方法でアミノ基とカルボキシル基の脱
保護を行うことで、容易に中性子捕捉療法に有用なパラ
ボロノフェニルアラニンに導くことが出来る。これら加
水分解工程と脱保護工程の順番は特に限定されない。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。これら実施例は本発明を限定するものではない。
る。これら実施例は本発明を限定するものではない。
【００２７】
【化８】
【００２８】＜参考例１＞パラヨードフェニルアラニン
３．０６５グラム（１０．５３ミリモル）、炭酸ナトリ
ウム５．０２２グラム（４７．３８ミリモル）、水１０
０ミリリットルを５０℃にて攪拌し、溶液が均一になっ
たら臭化ベンジル４．０ミリリットル（３３．７０ミリ
モル）を入れ、１３０℃で一昼夜還流させた。これを室
温に冷却し、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で有機
層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、有機層を減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝２０／１）にて精製し、目的物である上記化合物
（７）を３．３４２グラム（収率５７％）得た。
３．０６５グラム（１０．５３ミリモル）、炭酸ナトリ
ウム５．０２２グラム（４７．３８ミリモル）、水１０
０ミリリットルを５０℃にて攪拌し、溶液が均一になっ
たら臭化ベンジル４．０ミリリットル（３３．７０ミリ
モル）を入れ、１３０℃で一昼夜還流させた。これを室
温に冷却し、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で有機
層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、有機層を減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝２０／１）にて精製し、目的物である上記化合物
（７）を３．３４２グラム（収率５７％）得た。
【００２９】＜実施例１＞フラスコ１に上記化合物
（７）７．１５０グラム（１２．７０ミリモル）、ジク
ロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）２７９ミリグラム（０．３８
ミリモル）を入れ、アルゴン置換し、１，４−ジオキサ
ンを４０ミリリットル入れ、１０分間攪拌し、トリエチ
ルアミン５．３ミリリットル（３８．２０ミリモル）を
更に入れ攪拌を続けた。別のフラスコ２にピナコールボ
ラン２．４４０グラム（１９．１ミリモル）を入れ、注
意深くアルゴン置換した後、１，４−ジオキサンを４０
ミリリットル入れて攪拌した。このフラスコ２内の溶液
をフラスコ１へゆっくりと加えていった。５０℃に昇温
し、３６時間攪拌を続けた。室温に冷却し、水を少し加
えて反応を停止した。有機層を酢酸エチルに抽出し、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層を
乾燥した。濾過し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、目的物である上
記化合物（８）を５．９９８グラム（収率８４％）得
た。
（７）７．１５０グラム（１２．７０ミリモル）、ジク
ロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）２７９ミリグラム（０．３８
ミリモル）を入れ、アルゴン置換し、１，４−ジオキサ
ンを４０ミリリットル入れ、１０分間攪拌し、トリエチ
ルアミン５．３ミリリットル（３８．２０ミリモル）を
更に入れ攪拌を続けた。別のフラスコ２にピナコールボ
ラン２．４４０グラム（１９．１ミリモル）を入れ、注
意深くアルゴン置換した後、１，４−ジオキサンを４０
ミリリットル入れて攪拌した。このフラスコ２内の溶液
をフラスコ１へゆっくりと加えていった。５０℃に昇温
し、３６時間攪拌を続けた。室温に冷却し、水を少し加
えて反応を停止した。有機層を酢酸エチルに抽出し、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層を
乾燥した。濾過し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、目的物である上
記化合物（８）を５．９９８グラム（収率８４％）得
た。
【００３０】＜実施例２（工程１）＞上記化合物（８）
１．１０６グラム（１．９７ミリモル）を５０ミリリッ
トルのアセトンで溶液にし、過ヨウ素酸ナトリウム１．
２６４グラム（５．９１ミリモル）、酢酸アンモニウム
３１９ミリグラム（４．１４ミリモル）、水５０ミリリ
ットルを加え、４８時間激しく攪拌した。アセトンを減
圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧濃
縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／メタノール
＝９０／６／４）にて精製し、目的物である上記化合物
（９）を７６８ミリグラム（収率８１％）得た。
１．１０６グラム（１．９７ミリモル）を５０ミリリッ
トルのアセトンで溶液にし、過ヨウ素酸ナトリウム１．
２６４グラム（５．９１ミリモル）、酢酸アンモニウム
３１９ミリグラム（４．１４ミリモル）、水５０ミリリ
ットルを加え、４８時間激しく攪拌した。アセトンを減
圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧濃
縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／メタノール
＝９０／６／４）にて精製し、目的物である上記化合物
（９）を７６８ミリグラム（収率８１％）得た。
【００３１】＜実施例２（工程２）＞上記化合物（９）
１０４．０ミリグラム（０．２１７ミリモル）を２ミリ
リットルのエタノールに溶解し、０．１ミリリットルの
６規定塩酸水溶液を加えた。この溶液の入った反応フラ
スコ内の空気を窒素で３回置換し、６０ミリグラムの２
０％水酸化パラジウム炭素（水分１．５％）を加えた。
次にこの反応フラスコ内の窒素を水素で３回置換し、水
素風船をつけて常圧下、４０℃で２２時間攪拌した。こ
の反応混合物から触媒を濾過し、濾液を濃縮したとこ
ろ、５２．４ミリグラムのオイル状物質を得た。ＮＭＲ
で分析したところ、目的物である上記化合物（１０）の
生成を確認した。またＨＰＬＣで分析したところ、目的
物である上記化合物（１０）が４９．４％の収率で得ら
れた。
１０４．０ミリグラム（０．２１７ミリモル）を２ミリ
リットルのエタノールに溶解し、０．１ミリリットルの
６規定塩酸水溶液を加えた。この溶液の入った反応フラ
スコ内の空気を窒素で３回置換し、６０ミリグラムの２
０％水酸化パラジウム炭素（水分１．５％）を加えた。
次にこの反応フラスコ内の窒素を水素で３回置換し、水
素風船をつけて常圧下、４０℃で２２時間攪拌した。こ
の反応混合物から触媒を濾過し、濾液を濃縮したとこ
ろ、５２．４ミリグラムのオイル状物質を得た。ＮＭＲ
で分析したところ、目的物である上記化合物（１０）の
生成を確認した。またＨＰＬＣで分析したところ、目的
物である上記化合物（１０）が４９．４％の収率で得ら
れた。
【００３２】
【化９】
【００３３】＜参考例２＞パラヨードフェニルアラニン
８．０３３グラム（２７．６０ミリモル）を２規定水酸
化ナトリウム水溶液１３．８ミリリットル（２７．６０
ミリモル）に溶解し、０℃で溶液が均一になるまで攪拌
した。ベンジルオキシカルボニルクロライド５．１ミリ
リットル（３５．７２ミリモル）、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１７．９ミリリットル（３５．８０ミリモ
ル）を計４回に分けて０℃に保ったまま交互に加えた。
３０分間０℃で攪拌した後、室温に昇温し、更に１時間
攪拌した。反応溶液をエーテルで洗浄し、氷冷下１規定
塩酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にした。酢酸エチルで抽
出し、ｐＨ＝４になるまで水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧濃縮して得ら
れた粗生成物をヘキサンと酢酸エチルから再結晶して目
的物である上記化合物（１１）を９．０４６グラム（収
率７７％）で得た。
８．０３３グラム（２７．６０ミリモル）を２規定水酸
化ナトリウム水溶液１３．８ミリリットル（２７．６０
ミリモル）に溶解し、０℃で溶液が均一になるまで攪拌
した。ベンジルオキシカルボニルクロライド５．１ミリ
リットル（３５．７２ミリモル）、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１７．９ミリリットル（３５．８０ミリモ
ル）を計４回に分けて０℃に保ったまま交互に加えた。
３０分間０℃で攪拌した後、室温に昇温し、更に１時間
攪拌した。反応溶液をエーテルで洗浄し、氷冷下１規定
塩酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にした。酢酸エチルで抽
出し、ｐＨ＝４になるまで水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧濃縮して得ら
れた粗生成物をヘキサンと酢酸エチルから再結晶して目
的物である上記化合物（１１）を９．０４６グラム（収
率７７％）で得た。
【００３４】＜参考例３＞上記化合物（１１）６．６２
８グラム（１５．５９ミリモル）をトルエン３００ミリ
リットルに懸濁し、パラホルムアルデヒド３．１２グラ
ム、パラトルエンスルホン酸１水和物３２６ミリグラム
（１．７１ミリモル）を加え、共沸させた。３時間後、
室温に冷却し、反応溶液を１規定炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ミリリットルで洗浄し、続いて飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。濾過
し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１）にて精製し、目的物である上記化合物（１
２）を６．５８３グラム（収率９７％）得た。
８グラム（１５．５９ミリモル）をトルエン３００ミリ
リットルに懸濁し、パラホルムアルデヒド３．１２グラ
ム、パラトルエンスルホン酸１水和物３２６ミリグラム
（１．７１ミリモル）を加え、共沸させた。３時間後、
室温に冷却し、反応溶液を１規定炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ミリリットルで洗浄し、続いて飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。濾過
し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１）にて精製し、目的物である上記化合物（１
２）を６．５８３グラム（収率９７％）得た。
【００３５】＜実施例３＞フラスコ１に上記化合物（１
２）３．４０グラム（７．７８ミリモル）、ジクロロ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）１７１ミリグラム（０．２３ミ
リモル）を入れ、アルゴン置換し、１，４−ジオキサン
を２０ミリリットル入れ、１０分間攪拌し、トリエチル
アミン３．２５ミリリットル（２３．３３ミリモル）を
更に入れ攪拌を続けた。別のフラスコ２にピナコールボ
ラン１．４９グラム（１１．６６ミリモル）を入れ、注
意深くアルゴン置換した後、１，４−ジオキサンを１０
ミリリットル入れて攪拌した。このフラスコ２内の溶液
をフラスコ１へゆっくりと加えていった。８０℃に昇温
し、２７時間攪拌を続けた。室温に冷却し、水を少し加
えて反応を停止した。有機層を酢酸エチルに抽出し、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層を
乾燥した。濾過し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、目的物である上
記化合物（１３）を２．４５８グラム（収率７２％）得
た。
２）３．４０グラム（７．７８ミリモル）、ジクロロ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）１７１ミリグラム（０．２３ミ
リモル）を入れ、アルゴン置換し、１，４−ジオキサン
を２０ミリリットル入れ、１０分間攪拌し、トリエチル
アミン３．２５ミリリットル（２３．３３ミリモル）を
更に入れ攪拌を続けた。別のフラスコ２にピナコールボ
ラン１．４９グラム（１１．６６ミリモル）を入れ、注
意深くアルゴン置換した後、１，４−ジオキサンを１０
ミリリットル入れて攪拌した。このフラスコ２内の溶液
をフラスコ１へゆっくりと加えていった。８０℃に昇温
し、２７時間攪拌を続けた。室温に冷却し、水を少し加
えて反応を停止した。有機層を酢酸エチルに抽出し、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層を
乾燥した。濾過し、有機層を減圧濃縮して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、目的物である上
記化合物（１３）を２．４５８グラム（収率７２％）得
た。
【００３６】＜実施例４（工程１）＞上記化合物（１
３）１．７２５グラム（３．９４ミリモル）を５０ミリ
リットルのアセトンで溶液にし、過ヨウ素酸ナトリウム
２．５３グラム（１１．８３ミリモル）、酢酸アンモニ
ウム６７０ミリグラム（８．６８ミリモル）、水４０ミ
リリットルを加え、４８時間激しく攪拌した。アセトン
を減圧濃縮した後、水層を２規定水酸化ナトリウム水溶
液１００ミリリットルで希釈し、室温で１時間攪拌し
た。水層を塩化メチレンで洗い、氷冷下濃塩酸でｐＨ＝
３まで酸性にした。この際生成したあめ状の固体を濾過
し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム／エタノール／酢酸＝９０／１０／１）にて精製
し、目的物である上記化合物（１４）を１．３０グラム
（収率９６％）得た。
３）１．７２５グラム（３．９４ミリモル）を５０ミリ
リットルのアセトンで溶液にし、過ヨウ素酸ナトリウム
２．５３グラム（１１．８３ミリモル）、酢酸アンモニ
ウム６７０ミリグラム（８．６８ミリモル）、水４０ミ
リリットルを加え、４８時間激しく攪拌した。アセトン
を減圧濃縮した後、水層を２規定水酸化ナトリウム水溶
液１００ミリリットルで希釈し、室温で１時間攪拌し
た。水層を塩化メチレンで洗い、氷冷下濃塩酸でｐＨ＝
３まで酸性にした。この際生成したあめ状の固体を濾過
し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム／エタノール／酢酸＝９０／１０／１）にて精製
し、目的物である上記化合物（１４）を１．３０グラム
（収率９６％）得た。
【００３７】＜実施例４（工程２）＞上記化合物（１
４）１０５．５ミリグラム（０．３０７ミリモル）を２
ミリリットルのエタノールに溶解し、０．１ミリリット
ルの６規定塩酸水溶液を加えた。この溶液の入った反応
フラスコ内の空気を窒素で３回置換し、６０ミリグラム
の２０％水酸化パラジウム炭素（水分１．５％）を加え
た。次にこの反応フラスコ内の窒素を水素で３回置換
し、水素風船をつけて常圧下、４０℃で２２時間攪拌し
た。この反応混合物から触媒を濾過し、濾液を濃縮した
ところ、７６．４ミリグラムのオイル状物質を得た。Ｎ
ＭＲで分析したところ、目的物である上記化合物（１
０）の生成を確認した。またＨＰＬＣで分析したとこ
ろ、目的物である上記化合物（１０）が６８．３％の収
率で得られた。
４）１０５．５ミリグラム（０．３０７ミリモル）を２
ミリリットルのエタノールに溶解し、０．１ミリリット
ルの６規定塩酸水溶液を加えた。この溶液の入った反応
フラスコ内の空気を窒素で３回置換し、６０ミリグラム
の２０％水酸化パラジウム炭素（水分１．５％）を加え
た。次にこの反応フラスコ内の窒素を水素で３回置換
し、水素風船をつけて常圧下、４０℃で２２時間攪拌し
た。この反応混合物から触媒を濾過し、濾液を濃縮した
ところ、７６．４ミリグラムのオイル状物質を得た。Ｎ
ＭＲで分析したところ、目的物である上記化合物（１
０）の生成を確認した。またＨＰＬＣで分析したとこ
ろ、目的物である上記化合物（１０）が６８．３％の収
率で得られた。
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば、保護された芳香族アミ
ノ酸誘導体にホウ素原子を効率的に導入することがで
き、中性子捕捉療法で有用なパラボロノフェニルアラニ
ンの誘導体を工業的に有用な方法製法が提供される。
ノ酸誘導体にホウ素原子を効率的に導入することがで
き、中性子捕捉療法で有用なパラボロノフェニルアラニ
ンの誘導体を工業的に有用な方法製法が提供される。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子
又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ3は炭素数１〜７のア
ルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、Ｘは
ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基を示す。あるいはＲ2とＲ3は一体
となってメチル基又はカルボニル基を示す。］で表され
る芳香族アミノ酸誘導体を、パラジウム触媒及びトリア
ルキルアミンの存在下、下記一般式（２） 【化２】 で表されるピナコールボランと反応させることを特徴と
する、下記一般式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。］で
表されるパラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方
法。 - 【請求項２】 Ｒ2が水素原子又はベンジル基であり、
Ｒ3がベンジル基である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ2とＲ3が一体となったメチル基である
請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の製造方法により製造され
た一般式（３）で表されるパラボロノフェニルアラニン
誘導体を用い、ピコナール残基の加水分解、並びにアミ
ノ基及びカルボキシル基の脱保護を行うことにより製造
される、パラボロノフェニルアラニン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11007974A JP2000212185A (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11007974A JP2000212185A (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212185A true JP2000212185A (ja) | 2000-08-02 |
Family
ID=11680444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11007974A Pending JP2000212185A (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000212185A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7271280B2 (en) | 2002-03-05 | 2007-09-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing a biaryl compound |
| JP2010241764A (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-28 | Unimatec Co Ltd | 含フッ素ボロン酸エステル化合物の製造方法 |
| JP2012508782A (ja) * | 2008-11-17 | 2012-04-12 | ユニベルシテ ドゥ ニース ソフィア アンティポリ | 金属マグネシウムの存在下でボロン酸とボロン酸エステルを調製する方法 |
| WO2014061508A1 (ja) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | ステラファーマ株式会社 | キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法 |
| KR20200123441A (ko) * | 2018-02-20 | 2020-10-29 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4-보로노페닐알라닌 제조 방법 |
| WO2021049599A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Stella Pharma Corporation | Pharmaceutical composition containing p-boronophenylalanine and method for producing same |
| WO2021049519A1 (ja) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | ステラファーマ株式会社 | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法 |
| WO2021049520A1 (ja) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | ステラファーマ株式会社 | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤 |
| WO2024063095A1 (ja) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | 国立大学法人大阪大学 | 放射標識されたチロシン誘導体およびその用途 |
-
1999
- 1999-01-14 JP JP11007974A patent/JP2000212185A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7271280B2 (en) | 2002-03-05 | 2007-09-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing a biaryl compound |
| US7714157B2 (en) | 2002-03-05 | 2010-05-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing a biaryl compound |
| JP2012508782A (ja) * | 2008-11-17 | 2012-04-12 | ユニベルシテ ドゥ ニース ソフィア アンティポリ | 金属マグネシウムの存在下でボロン酸とボロン酸エステルを調製する方法 |
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| JPWO2014061508A1 (ja) * | 2012-10-15 | 2016-09-05 | ステラファーマ株式会社 | キラルな４−ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法 |
| US9409926B2 (en) | 2012-10-15 | 2016-08-09 | Stella Pharma Corporation; Osaka Prefecture University Public Corporation | Chiral 4-boronophenylalanine (BPA) derivative and method for producing same, and method for producing 18F-labeled BPA using said derivative |
| WO2014061508A1 (ja) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | ステラファーマ株式会社 | キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法 |
| KR20200123441A (ko) * | 2018-02-20 | 2020-10-29 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4-보로노페닐알라닌 제조 방법 |
| JP2021514008A (ja) * | 2018-02-20 | 2021-06-03 | 大塚製薬株式会社 | ４−ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
| JP7273854B2 (ja) | 2018-02-20 | 2023-05-15 | 大塚製薬株式会社 | ４－ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
| KR102635698B1 (ko) | 2018-02-20 | 2024-02-14 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4-보로노페닐알라닌 제조 방법 |
| WO2021049599A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Stella Pharma Corporation | Pharmaceutical composition containing p-boronophenylalanine and method for producing same |
| WO2021049519A1 (ja) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | ステラファーマ株式会社 | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法 |
| WO2021049520A1 (ja) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | ステラファーマ株式会社 | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤 |
| WO2024063095A1 (ja) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | 国立大学法人大阪大学 | 放射標識されたチロシン誘導体およびその用途 |
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