KR20200123441A - 4-보로노페닐알라닌 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아미노산의 모든 관능기가 벤질 보호 방법에 의해 보호된 4-아이오도페닐으로부터의 4-보로노페닐알라닌 (BPA)의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 착물화 염기에 의해 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드, 이어서 생성된 그리냐르 시약과 붕산 에스테르의 후속적 축합을 사용한다. 보로네이트 에스테르 기의 가수분해 후에 최종 반응 단계, 아미노산 상의 보호기의 촉매적 가수소분해 또는 전이 가수소분해를 수행한다.
Description
본 발명은 4-보로노페닐알라닌 (BPA), 특히 10B 동위원소 및 L-페닐알라닌 배위를 함유하는 생성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 이미 공지되어 있으며; 10B 동위원소를 함유하는 유도체는 소위 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT)으로 종양 치료에서 약물로서 사용되어 왔다.
4-보로노페닐알라닌 (BPA)은 종양에 특이적 친화도를 갖는 붕소화 아미노산이다. 10B 동위원소를 갖는 BPA는 BNCT에 임상적으로 사용되는 화합물이며, 여기서 중성자 조사 후에 종양 세포가 분해된다.
4-보로노페닐알라닌의 실행가능한 합성 방법을 위해, 유기금속 중간체를 이용하는 몇몇 접근법이 공개되어 있다.
쿠엔-왕(Kuen-Wang) 등의 EP 2865682 B1은 N-보호된 4-할로페닐알라닌, 붕소화제 및 유기리튬을 반응시킴으로써 4-보로노-페닐알라닌을 합성하는 방법을 개시한다.
리(Li) 등의 WO 2017/028751은 N-보호된 4-할로페닐알라닌, 붕소화제, 그리냐르 시약 및 비스(2-메틸-아미노에틸) 에테르를 반응시킴으로써 4-보로노-페닐알라닌을 합성하는 방법을 개시한다. 상기 방법은 복잡한 다단계 공정 없이 간단한 절차를 사용한다는 특징이 있다.
본 발명의 주요 목적은 상당한 기술적 이점, 예컨대 온화한 반응 조건 하에서의 작업, 시약 및 촉매의 절감, 최소량의 부산물, 및 제약 목적을 위한 생성물을 수득하는데 필수적인 정제의 실질적인 축소와 함께, 4-보로노-페닐알라닌을 합성하는 것이다
그리냐르 시약을 사용한 주어진 반응에서의 보론화를 연구하면서, 본 발명자들은 놀랍게도 모든 관능기의 보호와 조합된 보다 우수한 보론화 조건을 발견하였다. 아미노산의 모든 관능기를 보호한 후의 보론산의 합성을 위한 조건, 및 최종적으로 아미노산 배위에서 보호기의 촉매적 제거를 위한 조건을 발견하였다.
본 발명은 주로 하기에 언급된다.
(항목 1)
4-아이오도페닐알라닌으로부터 4-보로노페닐알라닌을 제조하는 방법이며,
제1 반응 단계에서, 4-아이오도페닐의 카르복시 관능기를 벤질 에스테르로서 보호하고, 4-아이오도페닐의 아미노 기를 디벤질 또는 벤질옥시카르보닐 유도체로서 보호하고, 이어서 생성된 보호된 4-아이오도페닐 중의 아이오딘을 착물화 염기로 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드와의 반응에 의해 마그네슘 할로게나이드로 치환하여 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 수득하고,
제2 반응 단계에서, 제1 반응 단계에서 수득한 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 화학식 B(OR)3 (여기서 R은 탄소 원자 수가 1 내지 10인 지방족 알킬, 페닐 또는 벤질임)의 붕산 에스테르로 치환하고, 생성된 보론산 에스테르 기를 가수분해하여 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하고,
제3 반응 단계에서, 제2 반응 단계에서 수득한 보호된 4-보로노페닐알라닌을 Pd 촉매를 사용한 촉매적 가수소분해 또는 전이 가수소분해에 의해 탈보호시키고, 이어서 반응 혼합물을 염기로 침전시켜 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 것
을 특징으로 하는 방법.
(항목 2)
항목 1에 있어서,
제1 반응 단계에서, 보호된 4-아이오도페닐을 착물화 염기로 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드와, 에테르성 매질 중 -20 내지 20℃의 온도에서, 1 내지 1.5의 보호된 4-아이오도페닐에 대한 이소프로필 마그네슘 할로게나이드의 몰비로 반응시켜 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 수득하며, 여기서 할로게나이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 착물화 염기는 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르, N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, N-메틸모르폴린 및 N,N,N',N',N'-펜타메틸디에틸렌트리아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
제2 반응 단계에서, 4-마그네슘 할로게나이드를, -70 내지 0℃의 온도에서 1 내지 2의 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드에 대한 붕산 에스테르의 몰비로 붕산 에스테르로 치환하고, 생성된 보론산 에스테르 기를, 수성 산 매질 중 0 내지 50℃의 온도에서 후속적으로 가수분해하여 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하고,
제3 반응 단계에서, 보호기의 촉매적 가수소분해 절단을 0.1 내지 10 MPa의 수소 압력 및 15 내지 120℃의 온도에서, 수성 알콜 매질 중에서, 유기 또는 무기 산의 존재 하에, 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 1 내지 150 중량% 양의 Pd 촉매를 사용하여 수행하고, 반응 혼합물을 0 내지 50℃의 온도에서 pH 5 내지 8로 염기에 의해 침전시켜 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 것인 방법.
대안적으로, 수소 기체 대신에 수소의 공여자가 사용되는 경우 전이 수소화가 수행된다.
(항목 3)
항목 1 또는 2에 있어서, 제1 반응 단계의 착물화 염기는 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]에테르인 방법.
(항목 4)
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 제1 반응 단계의 치환 반응은 테트라히드로푸란 매질 중 -5 내지 5℃의 온도에서 1.2의 보호된 4-아이오도페닐알라닌에 대한 이소프로필 마그네슘 할로게나이드의 몰비로 수행하는 것인 방법.
(항목 5)
항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 제2 반응 단계에 사용된 붕산 에스테르는 메틸 또는 에틸 에스테르이고, 반응은 -25 내지 -15℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(항목 6)
항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 제2 반응 단계에서 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드에 대한 붕산 에스테르의 비는 1.5인 방법.
(항목 7)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 제2 반응 단계의 수성 산 매질은 5 내지 25℃의 온도에서 3 내지 5 M 염산인 방법.
(항목 8)
항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 촉매적 가수소분해 절단은 30 내지 70℃의 온도 및 0.5 내지 2 MPa의 수소 압력에서 수행되며, 여기서 Pd 촉매는 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 1 내지 10 중량% 양의 탄소 상 Pd인 방법.
(항목 9)
항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 제3 반응 단계의 전이 가수소분해는 바람직하게는 20 내지 50 중량% 양의 실리카 상 Pd (Pd 함량 20%)를 사용하여 50 내지 70℃에서 바람직하게는 7 내지 15 %의 몰 과량을 사용하는 포름산의 첨가와 함께 수행하는 것인 방법.
(항목 10)
항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 제3 반응 단계에서 탈보호는 20 내지 50 부피%의 물 함량을 갖는 수성 에탄올의 반응 매질 중에서, 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 하여 0.5 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량 HCl 양의 염산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
(항목 11)
항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 제3 반응 단계에서 침전은 pH 6 내지 7에서 5 내지 15℃의 온도에서 NaOH 또는 KOH를 사용하여 수행하는 것인 방법.
(항목 12)
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응 단계 후에, 생성된 4-보로노페닐알라닌을 에스테르 용매, 특히 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 필요한 경우에 활성 탄소로 추가적으로 정제하여, 정제된 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 추가의 정제를 수행하는 것인 방법.
(항목 13)
항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법을 페닐알라닌의 L-배위로 및/또는 10B 동위원소 농축된 붕소 화합물로 수행하는 것인 방법.
(항목 14)
4-보로노페닐알라닌의 제조에서 중간체 생성물로서의, 하기 화학식 2의 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘할로게나이드:
상기 식에서 R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; X는 Cl 또는 Br이다.
(항목 15)
4 보로노페닐알라닌의 제조에서 중간체 생성물로서의, 하기 화학식 3의 보호된 4-보로노페닐알라닌:
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; R3은 C1 내지 C10 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
본 발명에 따르면, 기재된 반응 순서는 전체적으로 상당한 기술적 이점, 예컨대 온화한 반응 조건 하에서 작업, 시약 및 촉매의 절감, 최소량의 부산물, 및 제약 목적을 위한 생성물을 수득하는데 필수적인 정제의 실질적인 축소를 초래한다. 생성물은 높은 수율로 수득된다.
실시양태의 설명
본 발명에 따른 방법을 수행하기 전에, 4-아이오도페닐의 관능기를, 특히 입체적으로, 충분히 보호하는 것이 필수적이다. 하기 화학식 1의 보호된 4-아이오도페닐알라닌에 나타낸 바와 같이, 카르복실 기는 벤질 에스테르 기로서 보호되고, 아미노 기는 디벤질 (Bn) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z) 유도체로서 보호된다:
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이다.
벤질화에 의한 아미노산 기의 보호는 문헌 [M. T. Reetz, Tetrahedron Asymmetry 1990, 1, (6), 375, H.Nakamura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 231]에 공지되어 있다.
보호된 4-아이오도페닐알라닌 1의 핵 상에 있는 아이오딘을 MgX 기로 대체할 때, 이소프로필 마그네슘 할로게나이드 (iPrMgX)에 대한 착물화제의 사용과 함께 약간의 극저온 조건을 또한 선택할 필요가 있으며; 반응은 또한 본 발명의 일부인 중간체 생성물로서의 하기 화학식 2의 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 생성한다.
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; X는 Cl 또는 Br이다.
그리냐르 시약 2와 붕산 에스테르의 반응은 가장 바람직하게는 -10℃ 미만의 온도에서 수행될 필요가 있다. 상기 언급된 그리냐르 시약 2와 유사하게, 하기 화학식 3의 보론산의 에스테르 (보로네이트)는 하기에 기재하지 않는다:
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; R3은 C1 내지 C10 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
이들 화합물은 본 발명의 방법에서 단리되지 않는다. 보로네이트 3의 에스테르 결합은, 이전에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 진한 산, 예컨대 HCl을 사용하여 실험실 조건 하에 가수분해된다.
보론산 4 (하기 반응식 1 참조)를 수득한 후, 보호 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기는, 기질에 대하여 촉매작용에 대한 통상적인 조건 하에, 즉 수단위 또는 수십 퍼센트의 기질에 대한 촉매의 중량 비를 사용한 Pd 촉매 상에서의 촉매적 수소화 또는 전이 수소화에 의해 아미노산 상에서 제거된다. 80% 초과의 높은 수율의 4-보로노페닐알라닌 (BPA) 5를 심지어 높은 순도로 수득하였다.
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; R3은 C1 내지 C10 알킬, 페닐 또는 벤질이고; X는 Cl 또는 Br이다.
본 발명에 따른 해결 수단의 대상은 보호된 4-아이오도페닐알라닌 1 (여기서 카르복실 관능기는 벤질 에스테르로서 보호되고 아미노 기는 벤질옥시카르보닐 또는 바람직하게는 디벤질 유도체로서 보호됨)로부터 4-보로노페닐알라닌 5를 제조하는 방법이며, 여기서 제1 반응 단계에서, 보호된 4-아이오도페닐알라닌 1의 아이오딘을 착물화 염기로 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드와의 반응에 의해 마그네슘 할로게나이드로 대체하여 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드 2를 생성한다.
이소프로필 마그네슘 할로게나이드에서 할로겐은 염소 또는 브로민이고, 바람직하게는 염소이다. 착물화 염기는, 예를 들어 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르, TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민), DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), NMM (N-메틸모르폴린), N,N,N',N',N'-펜타메틸디에틸렌트리아민, 바람직하게는 비스[2-(N,N-디메틸 아미노)에틸] 에테르이다.
제1 반응 단계의 반응은 -20 내지 20℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃의 온도에서, 에테르성 매질, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 1 내지 1.5, 바람직하게는 1.2의 기질에 대한 iPrMgX의 몰비로 수행된다.
보론산 에스테르 유도체 3을 생성하는 제2 반응 단계에서의 보호된 페닐알라닌 2의 4-마그네슘 할로게나이드 기의 보론산 기로의 치환은, 화학식 B(OR)3 (여기서 R은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알킬, 페닐 또는 벤질, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)을 갖는 붕산의 에스테르로 수행된다. 사용되는 온도는 극저온, 예를 들어 -70 내지 0℃, 바람직하게는 -25 내지 -15℃이다. 기질 2에 대한 붕산 에스테르의 몰비는 1 내지 2, 바람직하게는 1.5이다.
이어서 제2 반응 단계에서 화합물 3의 보론산 관능기에서의 에스테르 기의 가수분해를, 바람직하게는 단리 없이, 바람직하게는 수성 산, 바람직하게는 염산을 농도 3 내지 5 mol/리터로 사용하여, 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 조 생성물인 보호된 4-보로노페닐알라닌 4를 에스테르 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 통상적으로 추출하고, 탄산수소나트륨의 용액 및 물로 세척함으로써 정제한다. 필요한 경우에, 이를 예를 들어 활성탄으로 완전히 정제할 수 있고, 그의 농축 후에 유성 생성물인 정제된 보호된 4-보로노페닐알라닌 4, 또는 다시 말해서 페닐알라닌 4-보로노-N,N-디벤질 (또는 벤질옥시카르보닐) 벤질 에스테르를 이론치의 최대 90% 수율로 수득한다.
제3 반응 단계에서, 보호기 벤질 및 벤질옥시카르보닐은 제2 반응 단계에서 수득된 보호된 4-보로노페닐알라닌 4의 아미노산 배위에서 촉매적 가수소분해 또는 전이 가수소분해에 의해 제거된다. Pd를 함유하는 촉매, 예를 들어 펄맨(Pearlman) 촉매, 알루미나 상 Pd, 바람직하게는 Pd/C (활성탄 상 Pd) 또는 Pd/SiO2 (실리카 상 Pd)가 사용된다. 담체 상 Pd의 함량은 통상적으로 1 내지 20 중량%이다. 촉매의 양은 원료의 순도, 요구되는 반응 속도 및 온도에 의해 결정된다. 일반적으로, 이는 수소화되는 물질을 기준으로 하여 1-150 중량%의 범위이나, 본 발명의 방법은 바람직하게는 단지 수시간의 반응 시간과 함께 단지 1-10 중량%의 사용을 가능하게 한다. 탈벤질화 온도는 15 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 70℃로부터 선택될 수 있다. 수소 압력은 0.1 내지 10 MPa 범위이며, 바람직하게는 압력은 대기압보다 높은 압력, 예를 들어 0.5 내지 2 MPa이어야 한다. 가수소분해 매질은 알콜, 바람직하게는 물 함량이 20 내지 50 부피%인 수성 알콜로 이루어진다. 사용되는 매질은 무기 산 (황산, 인산, 바람직하게는 염산)의 첨가로 산성이지만, 또한 유기 산 (아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤조산, 트리플루오로아세트산)을 사용하는 것이 가능하다. 산은 기질인 보호된 4-보로노페닐알라닌 4를 기준으로 0.5 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량의 양으로 사용된다.
대안적으로, 전이 수소화가 보호기의 제거에 사용될 수 있다. 전이 수소화는 적합한 수소 공여자, 바람직하게는 포름산을 사용하여 성공적으로 수행되며, 촉매로서 실리카 상 Pd가 사용된다.
가수소분해 후, 조 생성물인 4-보로노페닐알라닌 5는 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 15℃의 온도에서 pH 5 내지 8, 바람직하게는 6 내지 7에서 염기를 사용하여 침전시킴으로써 제조되며, 이때 바람직한 염기는 NaOH 또는 KOH이다. 생성물은 건조될 필요는 없으며, 바람직하게는 예를 들어 히드로클로라이드로부터의 반복된 침전에 의해 추가로 정제된다.
상기 방법은 라세미 페닐알라닌 유도체 및 D-형태, L-형태에 대해 및 10B 동위원소로 다양한 정도로 농축된 생성물에 대해 모두 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 전구체 1로 계산할 때 80%의 고수율의 최종 생성물을 제공하고, 공정의 고된 정도가 낮아, 높은 제조 효율성을 제공한다. 보론산 4의 합성을 통상의 조건 하에 짧은 시간 동안 80% 초과의 높은 선택성으로 전구체 1로부터 계내에서 수행하고, 최적화된 가수소분해 후에 최종 생성물 BPA 5를 수득한다.
실시예
실시예 1: 4-보로노-N,N-디벤질-L-페닐알라닌 벤질 에스테르 4
4-아이오도-N,N-디벤질-L-페닐알라닌 히드로클로라이드 벤질 에스테르 1 685 g (1.146 mol)을 800 ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 용액으로 추출하여 염기로 전환시켰다. 유기 상을 그의 농축 후에 건조 THF 540 ml로 희석하였다.
THF 750 ml 및 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르 260 ml (1.38 mol) 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 2 M THF 용액 690 ml를 6-리터 플라스크에 충전하고, 10-15℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 4-아이오도-N,N-디벤질-L-페닐알라닌 벤질 에스테르 용액을 첨가하고, 혼합물을 HPLC에 기초하여 반응이 완료될 때까지 0-5℃에서 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 트리메틸보레이트 190 ml (1.72 mol)을 여기에 첨가하였다. 2시간에 걸쳐, 반응 혼합물을 실험실 온도로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 4 M HCl 1400 ml로 중화시켜 반응을 완료하였다. 에틸 아세테이트 680 ml로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 550 ml의 5% 탄산수소나트륨 용액 및 2 x 400 ml의 물로 세척하였다. 농축 후, 4-보로노-N,N-디벤질-L-페닐알라닌 벤질 에스테르 580 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
실시예 2: 4-보로노-L-페닐알라닌 5, BPA
4-보로노-N,N-디벤질-L 페닐알라닌 벤질 에스테르 4 100.9 g (0.21 mol)을 함유하는 농축물을 에탄올 280 ml 중에 용해시키고, 탈염수 43 ml 및 35% HCl 37 ml (0.42 mol)을 여기에 첨가하고, 용액을 오토클레이브에 넣었다. 가수소분해를 0.5 내지 1.2 MPa의 수소 압력 및 60℃ 이하의 온도에서 Pd/C (10 g, 5% Pd, 50% 물)에 의해 촉매하고, HPLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 분리하고, 여과물을 30% NaOH 수용액으로 pH 6 내지 7로 침전시켰다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, BPA의 결정을 여과하였으며, 수율은 이론치의 84%였다. 히드로클로라이드 용액으로부터 NaOH의 30% 수용액을 사용한 침전에 의해 후속 정제를 수행하였다. 정제 후 수득된 수율은 91%이고, HPLC 순도는 99.0%였으며, L-페닐알라닌의 함량은 1% 미만이었다.
실시예 3:
에탄올 25 ml 중 4-보로노-N,N-디벤질-L-페닐알라닌 벤질 에스테르 4 (4.3 g, 0.009 mol)의 용액에 촉매 Pd/SiO2 1.2 g (Pd 함량 20%, 물 함량 55%)을 첨가하였다. 혼합물을 50-70℃로 가열하고, 에탄올 20 ml 중 포름산 (4.5 ml)의 용액을 15분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 촉매를 여과하고, 교반 하에 온도를 5-15℃로 유지하면서 생성된 용액을 수산화나트륨을 사용하여 pH = 6-7로 중화시켰다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, BPA의 결정을 여과하였으며, 수율은 이론치의 80%였다.
산업상 이용가능성
본 발명은 종양 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT)에서 사용되는, 4-보로노페닐알라닌, 특히 10B 동위원소를 갖고 L-페닐알라닌의 배위를 갖는 생성물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
그리냐르 반응을 관능기의 벤질 보호 및 보호기의 제거를 위한 최적화된 절차와 조합하여 사용하는, 기재된 4-보로노페닐알라닌의 신규 합성은 경제적으로 더 유리하고, 덜 고되며, 높은 수율을 제공한다. 본 발명에 따르면, 기재된 반응 순서는 전체적으로 상당한 기술적 이점, 예컨대 온화한 반응 조건 하에서 작업, 시약 및 촉매의 절감, 최소량의 부산물을 초래한다. 70 내지 80%의 전체 단리 수율 범위 및 순도 (99% HPLC)는 제약 용도에 적합하다.
Claims (15)
- 4-아이오도페닐알라닌으로부터 4-보로노페닐알라닌을 제조하는 방법이며,
제1 반응 단계에서, 4-아이오도페닐의 카르복시 관능기를 벤질 에스테르로서 보호하고, 4-아이오도페닐의 아미노 기를 디벤질 또는 벤질옥시카르보닐 유도체로서 보호하고, 이어서 생성된 보호된 4-아이오도페닐 중의 아이오딘을 착물화 염기로 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드와의 반응에 의해 마그네슘 할로게나이드로 치환하여 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 수득하고,
제2 반응 단계에서, 제1 반응 단계에서 수득한 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 화학식 B(OR)3 (여기서 R은 탄소 원자 수가 1 내지 10인 지방족 알킬, 페닐 또는 벤질임)의 붕산 에스테르로 치환하고, 생성된 보론산 에스테르 기를 가수분해하여 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하고,
제3 반응 단계에서, 제2 반응 단계에서 수득한 보호된 4-보로노페닐알라닌을 Pd 촉매를 사용한 촉매적 가수소분해 또는 전이 가수소분해에 의해 탈보호시키고, 이어서 반응 혼합물을 염기로 침전시켜 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
제1 반응 단계에서, 보호된 4-아이오도페닐을 착물화 염기로 안정화된 이소프로필 마그네슘 할로게나이드와, 에테르성 매질 중 -20 내지 20℃의 온도에서, 1 내지 1.5의 보호된 4-아이오도페닐에 대한 이소프로필 마그네슘 할로게나이드의 몰비로 반응시켜 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드를 수득하며, 여기서 할로게나이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 착물화 염기는 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르, N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, N-메틸모르폴린 및 N,N,N',N',N'-펜타메틸디에틸렌트리아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
제2 반응 단계에서, 4-마그네슘 할로게나이드를, -70 내지 0℃의 온도에서 1 내지 2의 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드에 대한 붕산 에스테르의 몰비로 붕산 에스테르로 치환하고, 생성된 보론산 에스테르 기를, 수성 산 매질 중 0 내지 50℃의 온도에서 후속적으로 가수분해하여 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하고,
제3 반응 단계에서, 보호기의 촉매적 가수소분해 절단을 0.1 내지 10 MPa의 수소 압력 및 15 내지 120℃의 온도에서, 수성 알콜 매질 중에서, 유기 또는 무기 산의 존재 하에, 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 1 내지 150 중량% 양의 Pd 촉매를 사용하여 수행하고, 반응 혼합물을 0 내지 50℃의 온도에서 pH 5 내지 8로 염기에 의해 침전시켜 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 것인 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 반응 단계의 착물화 염기는 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]에테르인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 단계의 치환 반응은 테트라히드로푸란 매질 중 -5 내지 5℃의 온도에서 1.2의 보호된 4-아이오도페닐알라닌에 대한 이소프로필 마그네슘 할로게나이드 몰비로 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응 단계에 사용된 붕산 에스테르는 메틸 또는 에틸 에스테르이고, 반응은 -25 내지 -15℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응 단계에서 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘 할로게나이드에 대한 붕산 에스테르의 비는 1.5인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응 단계의 수성 산 매질은 5 내지 25℃의 온도에서 3 내지 5 M 염산인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매적 가수소분해 절단은 30 내지 70℃의 온도 및 0.5 내지 2 MPa의 수소 압력에서 수행되며, 여기서 Pd 촉매는 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 1 내지 10 중량% 양의 탄소 상 Pd인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 단계의 전이 가수소분해는 바람직하게는 20 내지 50 중량% 양의 실리카 상 Pd (Pd 함량 20%)를 사용하여 50 내지 70℃에서 바람직하게는 7 내지 15 %의 몰 과량을 사용하는 포름산의 첨가와 함께 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 단계에서 탈보호는 20 내지 50 부피%의 물 함량을 갖는 수성 에탄올의 반응 매질 중에서, 보호된 4-보로노페닐알라닌을 기준으로 하여 0.5 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량 HCl 양의 염산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 단계에서 침전은 pH 6 내지 7에서 5 내지 15℃의 온도에서 NaOH 또는 KOH를 사용하여 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응 단계 후에, 생성된 4-보로노페닐알라닌을 에스테르 용매, 특히 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 필요한 경우에 활성 탄소로 추가적으로 정제하여, 정제된 보호된 4-보로노페닐알라닌을 수득하는 추가의 정제를 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법을 페닐알라닌의 L-배위로 및/또는 10B 동위원소 농축된 붕소 화합물로 수행하는 것인 방법.
- 4-보로노페닐알라닌의 제조에서 중간체 생성물로서의, 하기 화학식 2의 보호된 페닐알라닌의 4-마그네슘할로게나이드:
상기 식에서 R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; X는 Cl 또는 Br이다. - 4 보로노페닐알라닌의 제조에서 중간체 생성물로서의, 하기 화학식 3의 보호된 4-보로노페닐알라닌:
상기 식에서, R1 및 R2는 벤질이거나, 또는 R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 H이고; Bn은 벤질이고; R3은 C1 내지 C10 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
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