CN111741939A - 制备4-二羟硼基苯丙氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由4‑碘苯丙氨酸制备4‑二羟硼基苯丙氨酸(BPA)的方法，其中所述氨基酸的所有官能团均通过苄基保护方法进行保护，并且所述方法使用由络合碱稳定的异丙基卤化镁，然后所得格氏试剂与硼酸酯缩合。最终的反应步骤，即所述氨基酸上的保护基的催化氢解或转移氢解，发生在硼酸酯基团水解之后。
Description
技术领域
本发明涉及制备4-二羟硼基苯丙氨酸(BPA)的方法，特别是含有10B同位素和L-苯丙氨酸构型的产物。所述化合物是已知的；含有10B同位素的衍生物已在所谓的硼中子俘获疗法(BNCT)中用作肿瘤治疗药物。
背景技术
4-二羟硼基苯丙氨酸(BPA)是一种硼酸化氨基酸，对肿瘤具有特定的亲和力。具有10B同位素的BPA是临床用于BNCT的化合物，其中肿瘤细胞在中子照射后降解。
为了寻求4-二羟硼基苯丙氨酸的可行的合成方法，已经公开了一些利用有机金属中间体的方法。
Kuen-Wang等人的EP 2865682B1公开了一种通过使N-保护的4-卤苯丙氨酸、硼化剂和有机锂反应来合成4-二羟硼基-苯丙氨酸的方法。
Li等人的WO 2017/028751公开了一种通过使N-保护的4-卤苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂和双(2-甲基-氨基乙基)醚反应来合成4-二羟硼基-苯丙氨酸的方法。所述方法的特征在于使用简单过程而没有复杂的多步骤过程。
发明内容
技术问题
本发明的主要目的是以显著的技术优势合成4-二羟硼基-苯丙氨酸，所述显著的技术优势是，例如，在温和的反应条件下操作，节省试剂和催化剂，副产物的量最小化，并且显著减少了为获得药用产品所需的纯化。
解决问题的技术方案
当探究在与格氏试剂的给定反应中的硼化时，本发明人令人惊讶惊奇地发现了更好的硼化与保护所有官能团的条件。已经发现在保护氨基酸的所有官能团之后合成硼酸的条件，并且最后还发现了催化除去氨基酸构型中的保护基的条件。
本发明主要在下文提及。
(第1项)
一种由4-碘苯丙氨酸制备4-二羟硼基苯丙氨酸的方法，特征在于：
在第一反应步骤中，4-碘苯丙氨酸的羧基官能团作为苄酯被保护，并且4-碘苯丙氨酸的氨基基团作为二苄基衍生物或苄氧羰基衍生物被保护，然后通过与用络合碱稳定的异丙基卤化镁反应，使所得的被保护的4-碘苯丙氨酸中的碘被卤化镁取代，得到被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，
在第二反应步骤中，使第一反应步骤中获得的被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物被通式B(OR)3的硼酸酯取代，其中R为碳原子数为1至10的脂族烷基、苯基或苄基，然后使所得的硼酸酯基团水解得到被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，以及
在第三反应步骤中，将第二反应步骤中获得的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸通过使用Pd催化剂的催化氢解或转移氢解进行脱保护，然后用碱使反应混合物沉淀，得到4-二羟硼基苯丙氨酸。
(第2项)
根据第1项所述的方法，其中，
在第一反应步骤中，所述被保护的4-碘苯丙氨酸与用络合碱稳定的异丙基卤化镁在醚介质中、在-20℃至20℃的温度、以异丙基卤化镁与所述被保护的4-碘苯丙氨酸的摩尔比为1至1.5进行反应，获得被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，其中所述卤化物是氯化物或溴化物，并且所述络合碱选自双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、N-甲基吗啉和N,N,N',N',N'-五甲基二亚乙基三胺，
在第二反应步骤中，在-70℃至0℃的温度和所述硼酸酯与所述被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物的摩尔比为1至2的条件下，使所述4-镁卤化物被硼酸酯取代，随后使所得的硼酸酯基团在含水酸介质中在0℃至50℃的温度水解，获得被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，以及
在第三反应步骤中，在0.1MPa至10MPa的氢气压力和15℃至120℃的温度、在含水醇介质中、在有机酸或无机酸的存在下、通过以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为1重量％至150重量％的量的Pd催化剂进行保护基的催化氢解裂解，并且在0℃至50℃的温度用碱调至pH 5至8使反应混合物沉淀，得到4-二羟硼基苯丙氨酸。
或者，当使用氢供体代替氢气时进行转移氢化。
(第3项)
根据第1项或第2项所述的方法，其中所述第一反应步骤中的络合碱是双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚。
(第4项)
根据第1项至第3项中任一项所述的方法，其中，所述第一反应步骤中的取代反应在以下条件下进行：-5℃至5℃的温度，在四氢呋喃介质中，异丙基卤化镁与被保护的4-碘苯丙氨酸的摩尔比为1.2。
(第5项)
根据第1项至第4项中任一项所述的方法，其中，所述第二反应步骤中使用的硼酸酯为甲酯或乙酯，并且所述反应在-25℃至-15℃的温度进行。
(第6项)
根据第1项至第5项中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤中，所述硼酸酯与所述被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物的比率为1.5。
(第7项)
根据第1项至第6项中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤中，所述含水酸介质为处于5℃至25℃温度下的3M至5M盐酸。
(第8项)
根据第1项至第7项中任一项所述的方法，其中，所述催化氢解裂解在以下条件下进行：其中，所述Pd催化剂是碳载钯，其量以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为1至10重量％，30℃至70℃的温度，以及0.5MPa至2MPa的氢气压力。
(第9项)
根据第1项至第8项中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的转移氢解优选地使用20重量％至50重量％的量的二氧化硅载钯(Pd含量为20％)、并且优选使用7％至15％摩尔过量的甲酸添加、在50℃至70℃下进行。
(第10项)
根据第1项至第9项中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的脱保护在以下条件下进行：在水含量为20体积％至50体积％的含水乙醇的反应介质中，在盐酸的存在下，所述盐酸的量以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为0.5至3、优选1至2的摩尔当量HCl。
(第11项)
根据第1项至第10项中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的沉淀在以下条件下进行：pH 6至7，5℃至15℃的温度，使用NaOH或KOH。
(第12项)
根据第1项至第11项中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤之后，通过用酯溶剂萃取、特别是用乙酸乙酯萃取，并用碳酸氢钠溶液和水洗涤，对所生成的4-二羟硼基苯丙氨酸进行额外纯化，并且如果需要的话，另外用活性炭纯化，以获得纯化的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸。
(第13项)
根据第1项至第12项中任一项所述的方法，其中，所述方法使用L-构型的苯丙氨酸和/或富含10B同位素的硼化合物进行。
(第14项)
一种如式2所示的被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，其作为制备4-二羟硼基苯丙氨酸的中间产物，
[化学式1]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn为苄基；X为Cl或Br。
(第15项)
一种如式3所示的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，其作为制备4-二羟硼基苯丙氨酸的中间产物，
[化学式2]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn为苄基；R3为C1至C10烷基、苯基或苄基。
发明的效果
根据作为整体的本发明，所述的反应顺序带来了显著的技术优势，例如在温和的反应条件下操作，节省试剂和催化剂，副产物的量最小化，并且显著减少了为获得药用产品所需的纯化。所获得产物的产率高。
附图说明
无
发明详述
在实施本发明方法之前，必须充分地保护4-碘苯丙氨酸的官能团，特别是在空间上。羧基基团作为苄酯基团被保护，氨基基团作为二苄基(Bn)或苄氧羰基(Z)衍生物被保护，如下面的被保护的4-碘苯丙氨酸的式1所示：
[化学式3]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn是苄基。
通过苄基化进行氨基酸基团的保护先前是已知的：M.T.Reetz,《四面体-不对称(Tetrahedron Asymmetry)》1990,1,(6),375,H.Nakamura等人,《日本化学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)》,2000,73,231。
当在被保护的4-碘苯丙氨酸1的核上用MgX基团替代碘时，还必须选择略微低温的条件，同时使用用于异丙基卤化镁(iPrMgX)的络合剂；所述反应产生式2所示的被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，其作为中间产物，也是本发明的一部分。
[化学式4]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn是苄基；X是Cl或Br。
格氏试剂2与硼酸酯的反应需要在最优选低于-10℃的温度下进行。与上述格氏试剂2类似，下式3所示的硼酸的酯(硼酸酯)先前也未被描述：
[化学式5]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn是苄基；R3为C1至C10烷基、苯基或苄基。
这些化合物在本发明的方法中未进行分离。硼酸酯3中的酯键通过先前已知的方法，例如用浓酸(例如盐酸)，在实验室条件下水解。
在获得硼酸4后(参见以下方案1)，通过在催化常用的条件下，即相对于底物，以催化剂与底物以百分之几或数百分之几十的重量比，在Pd催化剂上进行催化氢化或转移氢化来除去氨基酸上的保护性苄基或苄氧基羰基基团。已经实现了4-二羟硼基苯丙氨酸(BPA)5的超过80％的高产率，甚至实现了高纯度。
[化学式6]
方案1：
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn是苄基；R3为C1至C10烷基、苯基或苄基；X是Cl或Br。
本发明的技术方案的主题是一种由被保护的4-碘苯丙氨酸1制备4-二羟硼基苯丙氨酸5的方法，其中羧基官能团作为苄酯被保护，氨基基团作为苄氧羰基被保护或者优选作为二苄基衍生物被保护，其中在第一反应步骤中，通过与用络合碱稳定的异丙基卤化镁反应，使被保护的4-碘苯丙氨酸1中的碘被卤化镁代替，得到被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物2。
异丙基卤化镁中的卤素是氯或溴，优选氯。络合碱是例如双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚、TMEDA(N,N,N',N'-四甲基乙二胺)、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、NMM(N-甲基吗啉)、N,N,N',N',N'-五甲基二亚乙基三胺，优选双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚。
第一反应步骤中的反应在以下条件下进行：在醚介质中、优选在四氢呋喃中，在-20℃至20℃、优选在-5℃至5℃的温度，iPrMgX与底物的摩尔比为1至1.5，优选为1.2。
第二反应步骤中被保护的苯丙氨酸2的4-镁卤化物基团被硼酸基团取代，从而形成硼酸酯衍生物3，这是用式B(OR)3所示的硼酸酯进行的，式B(OR)3中R是具有1至10个碳原子的脂族烷基、苯基或苄基，优选甲基或乙基。所用温度是低温的，例如-70℃至0℃，优选-25℃至-15℃。硼酸酯与底物2的摩尔比为1至2，优选为1.5。
在第二反应步骤中，紧接着进行化合物3的硼酸官能团的酯基团水解，优选不经分离，在0℃至50℃，优选5至25℃的温度，优选使用浓度为3至5mol/L的含水酸，优选盐酸。粗产物，即被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸4，通常用酯溶剂萃取，优选用乙酸乙酯萃取，通过用碳酸氢钠和水的溶液洗涤来纯化。如果需要，其可以例如用活性炭彻底纯化，浓缩后得到油状产物，即纯化的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸4，或换句话说，4-二羟硼基-N,N-二苄基(或苄氧基羰基)苯丙氨酸苄酯，产率高达理论值的90％。
在第三反应步骤中，通过催化氢解或转移氢解，在第二反应步骤中获得的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸4的氨基酸构型中除去苄基和苄氧基羰基保护基。所用的催化剂含有钯，例如，Pearlman催化剂，氧化铝载钯，优选Pd/C(活性炭载钯)或Pd/SiO2(二氧化硅载钯)。载体上Pd的含量通常为1-20重量％。催化剂的量取决于原料的纯度、所需的反应速率和温度。通常，催化剂的量以被氢化物质计在1-150重量％范围内，然而，本发明方法优选能使用仅1-10重量％，且反应时间仅数小时。脱苄基化温度可以选自15℃至120℃，优选30℃-70℃。氢气压力为0.1MPa至10MPa，优选地，压力应高于大气压，例如0.5MPa至2MPa。氢解介质由醇组成，优选为水含量为20体积％至50体积％的含水醇。所用介质因添加无机酸(硫酸、磷酸，优选盐酸)而呈酸性，同时也可以使用有机酸(乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、三氟乙酸)。酸的用量相对于底物，即被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸4，为0.5至3摩尔当量，优选1至2摩尔当量。
或者，可以使用转移氢化来除去保护基。转移氢化使用合适的氢供体(优选甲酸)成功地进行，且使用二氧化硅载钯作为催化剂。
氢解后，通过用碱在pH 5至8，优选pH 6至7，在0℃至50℃，优选5至15℃的温度进行沉淀来制备粗产物4-二羟硼基苯丙氨酸5，而优选的碱是NaOH或KOH。产物不必经干燥，优选例如通过从盐酸盐中反复沉淀来进一步纯化。
所述方法既可用于外消旋苯丙氨酸衍生物，也可用于D型、L型以及不同的10B同位素富集程度的产物。本发明方法以高产率提供最终产物，当以前体1计算时，产率为80％，所述方法的劳动强度低，因此生产效率高。硼酸4的合成在通常条件下在短时间内以超过80％的高选择性从前体1原位进行，经过优化的氢解后生成最终产物BPA5。
具体实施方式
实施例1：4-二羟硼基-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯4
将685g(1.146mol)4-碘-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐1溶解在800ml二氯甲烷中，并通过用5％碳酸氢钠溶液萃取而转化为碱。有机相浓缩后用540ml无水THF稀释。
将750ml THF和260ml双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚(1.38mol)和690ml的异丙基氯化镁的2M THF溶液装入6升烧瓶中，并在10-15℃温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，并加入4-碘-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯的THF溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌直至根据HPLC检测反应完全。随后，将反应混合物冷却至-20℃，并向其中加入190ml硼酸三甲酯(1.72mol)。在2小时内，将反应混合物加热至实验室温度，并再搅拌2小时。用1400ml的4M HCl中和来完成反应。用680ml乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，并用550ml 5％碳酸氢钠溶液和2×400ml水洗涤。浓缩后，得到580g呈黄色油状物的4-二羟硼基-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯。
实施例2：4-二羟硼基-L-苯丙氨酸5，BPA
将含有100.9g(0.21mol)4-二羟硼基-N,N-二苄基-L苯丙氨酸苄酯4的浓缩物溶解在280ml乙醇中，向其中加入43ml软化水和37ml35％HCl(0.42mol)，并将溶液放入高压釜中。在0.5-1.2MPa的氢气压力和高达60℃的温度下，通过Pd/C(10g，5％Pd，50％水)催化氢解，并用HPLC监测反应。反应完成后，通过过滤分离催化剂，并用30％的NaOH水溶液调至pH6-7使滤液沉淀。冷却至0至5℃后，滤出BPA晶体，产率为理论值的84％。然后通过用30％NaOH水溶液从盐酸盐溶液中沉淀来进行纯化。纯化后获得的产率为91％，HPLC纯度为99.0％，L-苯丙氨酸的含量小于1％。
实施例3：
向4-二羟硼基-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯4(4.3g，0.009mol)在25ml乙醇中的溶液中加入1.2g催化剂Pd/SiO2(Pd含量为20％，水含量为55％)。将混合物加热至50-70℃，并在15分钟内加入甲酸(4.5ml)在20ml乙醇中的溶液。将反应混合物在50-70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。滤出催化剂，在搅拌下并保持温度5-15℃，用氢氧化钠将所得溶液中和至pH＝6-7。冷却至0至5℃后，滤出BPA晶体，产率为理论值的80％。
工业实用性
本发明涉及一种制备用于肿瘤治疗用硼中子俘获疗法(BNCT)中的4-二羟硼基苯丙氨酸，特别是具有10B同位素和L-苯丙氨酸构型的产物的新方法。
所述4-二羟硼基苯丙氨酸的新合成，利用格氏反应结合官能团的苄基保护和优化的保护基移除程序，在经济上更有利，更省力并且提供高产率。根据作为整体的本发明，所述反应顺序带来了显著的技术优势，例如在温和的反应条件下操作，节省试剂和催化剂，并且副产物的量最小化。总分离产率在70-80％范围内，并且纯度(99％HPLC)适合药用。
Claims (15)
1.一种由4-碘苯丙氨酸制备4-二羟硼基苯丙氨酸的方法，特征在于：
在第一反应步骤中，4-碘苯丙氨酸的羧基官能团作为苄酯被保护，并且4-碘苯丙氨酸的氨基基团作为二苄基或苄氧羰基衍生物被保护，然后通过与用络合碱稳定的异丙基卤化镁反应，使所得的被保护的4-碘苯丙氨酸中的碘被卤化镁取代，得到被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，
在第二反应步骤中，使第一反应步骤中获得的被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物被通式B(OR)3的硼酸酯取代，其中R为碳原子数为1至10的脂族烷基、苯基或苄基，然后使所得的硼酸酯基团水解得到被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，以及
在第三反应步骤中，将第二反应步骤中获得的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸通过使用Pd催化剂的催化氢解或转移氢解进行脱保护，然后用碱使反应混合物沉淀，得到4-二羟硼基苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在第一反应步骤中，所述被保护的4-碘苯丙氨酸与用络合碱稳定的异丙基卤化镁在醚介质中、在-20℃至20℃的温度、以异丙基卤化镁与所述被保护的4-碘苯丙氨酸的摩尔比为1至1.5进行反应，获得被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，其中所述卤化物是氯化物或溴化物，并且所述络合碱选自双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、N-甲基吗啉和N,N,N',N',N'-五甲基二亚乙基三胺，
在第二反应步骤中，在-70℃至0℃的温度和所述硼酸酯与所述被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物的摩尔比为1至2的条件下，使所述4-镁卤化物被硼酸酯取代，随后使所得的硼酸酯基团在含水酸介质中在0℃至50℃的温度水解，获得被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，以及
在第三反应步骤中，在0.1MPa至10MPa的氢气压力和15℃至120℃的温度、在含水醇介质中、在有机酸或无机酸的存在下、通过以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为1重量％至150重量％的量的Pd催化剂进行保护基的催化氢解裂解，并且在0℃至50℃的温度用碱调至pH 5至8使反应混合物沉淀，得到4-二羟硼基苯丙氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一反应步骤中的络合碱是双[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]醚。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述第一反应步骤中的取代反应在以下条件下进行：-5℃至5℃的温度，在四氢呋喃介质中，异丙基卤化镁与被保护的4-碘苯丙氨酸的摩尔比为1.2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述第二反应步骤中使用的硼酸酯为甲酯或乙酯，并且所述反应在-25℃至-15℃的温度进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤中，所述硼酸酯与所述被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物的比率为1.5。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤中，所述含水酸介质为处于5℃至25℃温度下的3M至5M盐酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述催化氢解裂解在以下条件下进行：其中，所述Pd催化剂是碳载钯，其量以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为1至10重量％，30℃至70℃的温度，以及0.5MPa至2MPa的氢气压力。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的转移氢解优选地使用20重量％至50重量％的量的其中Pd含量为20％的二氧化硅载钯、并且优选使用7％至15％摩尔过量的甲酸添加、在50℃至70℃下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的脱保护在以下条件下进行：在水含量为20体积％至50体积％的含水乙醇的反应介质中，在盐酸的存在下，所述盐酸的量以所述被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸计为0.5至3、优选1至2的摩尔当量HCl。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述第三反应步骤中的沉淀在以下条件下进行：pH 6至7，5℃至15℃的温度，使用NaOH或KOH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在所述第二反应步骤之后，通过用酯溶剂萃取、特别是用乙酸乙酯萃取，并用碳酸氢钠溶液和水洗涤，对所生成的4-二羟硼基苯丙氨酸进行额外纯化，并且如果需要的话，另外用活性炭纯化，以获得纯化的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述方法使用L-构型的苯丙氨酸和/或富含10B同位素的硼化合物进行。
14.一种如式2所述的被保护的苯丙氨酸的4-镁卤化物，其作为制备4-二羟硼基苯丙氨酸的中间产物，
[化学式1]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn为苄基；X为Cl或Br。
15.一种如式3所示的被保护的4-二羟硼基苯丙氨酸，其作为制备4-二羟硼基苯丙氨酸的中间产物，
[化学式2]
其中R1和R2为苄基，或R1为苄氧羰基，R2为H；Bn为苄基；R3为C1至C10烷基、苯基或苄基。
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