CN116082192A - 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法 - Google Patents
一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种反式4‑(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：包括反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备以及脱保护与氨基保护的步骤，以4‑氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，以氯化氢为酸，溶剂存在下，将反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式‑4‑氨基环己烷羧酸酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4‑(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反式产物的比例大于95％，收率高，产品质量好，纯度高。易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，属于有机合成领域。该方案是2021106558793的分案。
背景技术
4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸存在两种立式异构体：顺式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸与反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，其中反式-4-氨基环己烷羧酸(ACCA)及其衍生物是重要的医药中间体之一，主要用来合成短肽、多肽、异奎宁环酮等类药物。反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸是ACCA的衍生物，是构建活性药物的重要砌块之一。
European Journ al of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265-286报道采用4-氨基苯甲酸为原料，PtO2催化氢化得到4-环已基羧酸顺反产物比为16：49。US2018148424报道以4-氨基环己烷羧酸乙酯混合物与乙醛缩合铑催化还原得到4-环已基羧酸衍生物顺反产物比为10：1。US201240984报道4-氧代环己烷羧酸乙酯缩合三乙酰氧基硼氢化钠还原得到4-环已基羧酸衍生物顺反产物比为5：2。WO200422541报道4-氧代环己烷羧酸乙酯缩合产物顺反产物收率分别为28％和34％。CN109824545A采用4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯为原料，经路易斯酸催化作用下还原胺化反应，顺反产物比为79：21，最高能达到92:8，收率在60-74％左右。重结晶纯化后，脱氨基基保护，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，但是其原料无商业化，产物收率仍有待提高，且保护基分子量大，碳排放不经济。
因此有必要开发合适的合成方法，以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，本发明还提供了一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，原材料易得，选择性强，反式产物比例高，收率高。
为了实现本发明的上述第一目的，本发明提供了一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
以4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
R为t-Bu。
具体的：将4-氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯。该步骤采用4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸下进行反应，选择性强，反式产物比例大于95％，收率高。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4-氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1-1.5；4-氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05-1.5；4-氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5-2.0。
本发明的第二目的是这样实现的：
一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
1)以4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
2)脱保护与氨基保护的步骤：
包括反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式-4-氨基环己烷羧酸或其酯或其盐的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，碱条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；
所述R为甲基、乙基或叔丁基。
具体的：脱保护与氨基保护的步骤为：
脱保护与氨基保护的步骤为：
溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式-4-氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述R为甲基或乙基，所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0-5.0当量，碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量，水解用碱的摩尔量为反式-4-叔丁氧羰氨基环己烷羧酸酯用量的1.0-2.0当量。
上述方案中：所述R为叔丁酯，所述酸为三氟乙酸,将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式-4-氨基环己烷羧酸，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
或：所述R为叔丁酯，所述酸为氯化氢，溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式-4-氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
或者，脱保护与氨基保护的步骤为：溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯溶于碱性条件下酯水解得到的反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸；然后酸条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式4-氨基环己烷羧酸，最后碱条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述溶剂选自乙醇、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；第一次加入的碱的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0-2.0当量，酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸用量的1.0-5.0当量，二碳酸二叔丁酯缩合步骤加入的碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量。
本发明以4-氧代环己烷羧酸酯为原料，与手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺缩合还原得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，然后通过两种途径分别脱叔丁基亚磺酰基，叔丁氧羰基保护氨基后，酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，即反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯先脱去叔丁基亚磺酰保护、二碳酸二叔丁酯缩合，酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，或者先脱去叔丁基亚磺酰保护、酯水解后，二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸。
有益效果：本发明采用手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺与4-氧代环己烷羧酸叔丁酯缩合得到的中间体，使其还原反应具有高度立体选择性，反式产物的比例大于95％，极少量顺式产物通过后处理步骤去除，同时叔丁基亚磺酰基团在碱性条件下稳定而在酸性条件下易离去，易于控制反应，反应条件温和，操作简便，收率高，易于工业化生产。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸乙酯17g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml(淬灭)继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例90：10，加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物22g，收率80％。LC/MS:275。
实施例2反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例98：2，加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物28g，收率92.5％。LC/MS:303。
实施例3反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸甲酯15.6g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例91：9加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物20.6g，收率79％。LC/MS:261。
实施例4反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
0℃下向反应瓶内加入4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g和(S)-叔丁基亚磺酰胺12.7g(1.05eq)，二氯甲烷50ml，钛酸四异丙酯31.7ml(1.1eq)，升温60℃搅拌反应12小时，反应完毕后降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠25.5g(2eq)，升温至60℃搅拌反应1小时。TLC跟踪反应进展，反式产物与顺式产物比例95：5，反应完毕后加入饱和碳酸氢钠溶液，加入10％甲醇/二氯甲烷混合溶剂，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物27.2g，收率90％。LC/MS:303。
实施例5反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺18.1g(1.5eq)和钛酸乙酯55ml(1.5eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠8.5g(2eq)，搅拌2小时，反式产物与顺式产物比例95：5，反应完毕后加入乙醇50ml继续搅拌30分钟，加入饱和食盐水，过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物27.5g，收率90.8％。LC/MS:303。
实施例6、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加1M氢氧化锂100mL(1eq)水溶液，搅拌过夜。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1MHCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸6.71g，收率27.2％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
冰浴下，加入4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸24.7g，二氯甲烷150ml，缓慢加入三氟乙酸37ml(5eq)，室温搅拌1小时，减压蒸馏溶剂，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到目标物4-氨基环己烷羧酸14g，收率99％。LC/MS:143。
室温下加入反式4-氨基环己烷羧酸14.3g，二甲基甲酰胺70ml，二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq),搅拌反应18小时，反应结束后加入饱和氯化铵溶液，过滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物23g，收率95％。HPLC:99.3％，LC/MS:243。
实施例7、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，乙醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化钠100mL(2eq)水溶液，搅拌过夜。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1MHCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸5.68g，收率23％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
冰浴下，加入4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸24.7g，二氯甲烷150ml，缓慢加入三氟乙酸37ml(5eq)，室温搅拌1小时，减压蒸馏溶剂，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到目标物4-氨基环己烷羧酸14g，收率99％。LC/MS:143。
室温下加入反式4-氨基环己烷羧酸14.3g，二甲基甲酰胺70ml，二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺27.8ml(2eq),搅拌反应18小时，反应结束后加入饱和氯化铵溶液，过滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物22.3g，收率91.7％。HPLC:99.3％，LC/MS:243。
实施例8、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.87g，收率90％。LC/MS:243。
实施例9
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，无水乙醇135ml搅拌溶解，缓慢加入4M氯化氢的二氧六环溶液20ml(2eq)，室温搅拌6小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷300ml，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.5g，收率72％。LC/MS:299。
0℃下加入4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸叔丁酯30g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化锂50mL(2eq)水溶液，搅拌过夜4小时。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1M HCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物6.92g，收率28.5％。HPLC:99.4％，LC/MS:243。
实施例10、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯43.6g(2eq)，三乙胺27.8ml(2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.8g，收率89.9％。LC/MS:243。
实施例11
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸乙酯27.5g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化钠50mL(1eq)水溶液，搅拌过夜4小时。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1M HCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸21.76g，收率88％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
实施例12
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸甲酯26.1g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加1M氢氧化锂100mL(1eq)水溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后，用1M HCl溶液调pH值至1。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸21g,收率85％，LC/MS:247。
实施例13
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸乙酯27.5g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸乙酯16.2g，收率60％。LC/MS:271。
实施例14
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸甲酯26.1g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸甲酯14.3g，收率55.8％。LC/MS:257。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
1)反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备，反应式为：
所述R为叔丁基；
室温下，将4-氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下加热至70℃反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4-氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1-1.5；4-氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05-1.5；4-氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5-2.0；
2)脱保护与氨基保护的步骤：
包括反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式-4-氨基环己烷羧酸或其酯的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，当存在酯基时，碱条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；
所述酸为氯化氢，溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式-4-氨基环己烷羧酸酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯用量的1.0-5.0当量，碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量，水解用碱的摩尔量为反式-4-叔丁氧羰氨基环己烷羧酸酯用量的1.0-2.0当量。
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