CN115557882A - 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶的制备方法；包括以下步骤：S1、以3‑哌啶甲酸乙酯为原料，用R‑扁桃酸手性拆分得到化合物Ⅰ；S2、化合物Ⅰ与Boc酸酐进行缩合反应，得到化合物Ⅱ；S3、化合物Ⅱ和氨水进行胺酯交换，得到化合物Ⅲ；S4、化合物Ⅲ经霍夫曼降解反应得到化合物(R)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶；本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，能耗低，收率高，绿色环保，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及到药物化学合成领域，具体涉及一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法。
背景技术
(R)-1-Boc-3-氨基哌啶是苯甲酸阿格列汀和曲格列汀的重要中间体。苯甲酸阿格列汀和曲格列汀是日本武田公司研发的一种选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内肠促胰岛素肽GLP-1和葡萄糖依赖促胰岛素肽GIP的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，为口服治疗2型糖尿病药物。
现有制备技术存在以下几个问题：反应原料贵，反应路线较长，总体收率低，工艺操作比较苛刻，后处理操作工序比较繁琐，而且难以纯化。
1.Brian R.de Costa等报道的以3-羟基吡啶为主要原料，反应过程中用到叠氮化合物，易于爆炸，难实现工业化
2.Herterocles,36,10,2383-96；1993报道的以3-氨基吡啶为原料，该合成反应中还原需要的压力高，氢化不完全，副产物多，后处理困难，不易于工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
S1、以3-哌啶甲酸乙酯为原料，用R-扁桃酸手性拆分得到化合物Ⅰ；
S2、化合物Ⅰ与Boc酸酐进行缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S3、化合物Ⅱ和氨水进行胺酯交换，得到化合物Ⅲ；
S4、化合物Ⅲ经霍夫曼降解反应得到化合物(R)-1-Boc-3-氨基哌啶；
反应式为：
较佳的，所述S1中：将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至40～50℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eq R-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌20～30min，缓慢冷却至10～15℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至50～65℃，保温15～20min，缓慢降至10～15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g；
所述S2中：在冰盐浴下将11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸盐Ⅰ和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完毕反应液升至室温，反应12h，反应结束，反应液过滤，滤饼加用二氯甲烷洗涤，合并有机相，有机相用20ml稀的碳酸氢钠溶液，20ml、0.5M的稀盐酸和30ml饱和食盐水依次洗涤一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得产率为92％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯2.4g；
所述S3中：将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至50-60℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g；
所述S4中：将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在0-5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至40～45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
较佳的，所述S1中，将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至43～44℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eqR-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌20～30min，缓慢冷却至12～13℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至55～60℃，保温15～20min，缓慢降至13～15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得产率82％的白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g。
较佳的，所述S3中，将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至54-57℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得产率为100％的黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g。
较佳的，所述S4中，将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在3-5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至42～45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得产率为80％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，能耗低，收率高，绿色环保，适合于工业化生产；克服了反应过程中用到叠氮化合物、易于爆炸、难实现工业化的缺陷，并克服了反应过程需要的压力高、氢化不完全、副产物多、后处理困难等缺陷。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
S1、以3-哌啶甲酸乙酯为原料，用R-扁桃酸手性拆分得到化合物Ⅰ；
S2、化合物Ⅰ与Boc酸酐进行缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S3、化合物Ⅱ和氨水进行胺酯交换，得到化合物Ⅲ；
S4、化合物Ⅲ经霍夫曼降解反应得到化合物(R)-1-Boc-3-氨基哌啶；
反应式为：
其中，所述S1中：将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至40℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eqR-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌20min，缓慢冷却至10℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至50℃，保温15～20min，缓慢降至10℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得产率为82％白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g；
其中S2中：在冰盐浴下将11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸盐Ⅰ和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完毕反应液升至室温，反应12h，反应结束，反应液过滤，滤饼加用二氯甲烷洗涤，合并有机相，有机相用20ml稀的碳酸氢钠溶液，20ml、0.5M的稀盐酸和30ml饱和食盐水依次洗涤一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得产率为92％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯2.4g；
其中所述S3中：将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至50-60℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得产率为100％的黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g；
其中所述S4中：将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在2℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至40℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得产率为80％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
实施例2
一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
S1、以3-哌啶甲酸乙酯为原料，用R-扁桃酸手性拆分得到化合物Ⅰ；
S2、化合物Ⅰ与Boc酸酐进行缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S3、化合物Ⅱ和氨水进行胺酯交换，得到化合物Ⅲ；
S4、化合物Ⅲ经霍夫曼降解反应得到化合物(R)-1-Boc-3-氨基哌啶；
反应式为：
其中，所述S1中：将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至50℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eqR-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌30min，缓慢冷却至15℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至65℃，保温20min，缓慢降至15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得产率为82％白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g；
其中S2中：在冰盐浴下将11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸盐Ⅰ和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完毕反应液升至室温，反应12h，反应结束，反应液过滤，滤饼加用二氯甲烷洗涤，合并有机相，有机相用20ml稀的碳酸氢钠溶液，20ml、0.5M的稀盐酸和30ml饱和食盐水依次洗涤一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得产率为92％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯2.4g；
其中所述S3中：将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至50-60℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得产率为100％的黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g；
其中所述S4中：将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在0-5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得产率为80％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、以3-哌啶甲酸乙酯为原料，用R-扁桃酸手性拆分得到化合物Ⅰ；
S2、化合物Ⅰ与Boc酸酐进行缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S3、化合物Ⅱ和氨水进行胺酯交换，得到化合物Ⅲ；
S4、化合物Ⅲ经霍夫曼降解反应得到化合物(R)-1-Boc-3-氨基哌啶；
反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于：
所述S1中：将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至40～50℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eqR-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌20～30min，缓慢冷却至10～15℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至50～65℃，保温15～20min，缓慢降至10～15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g；
所述S2中：在冰盐浴下将11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸盐Ⅰ和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完毕反应液升至室温，反应12h，反应结束，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，有机相用稀的20ml碳酸氢钠溶液，20ml、0.5M的稀盐酸和30ml饱和食盐水依次洗涤一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得产率为92％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯2.4g；
所述S3中：将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至50-60℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g；
所述S4中：将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在0-5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至40～45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于：所述S1中，将20mmol、1eq的3-哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至43～44℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eqR-扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌20～30min，缓慢冷却至12～13℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至55～60℃，保温15～20min，缓慢降至13～15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得产率82％的白色固体(R)-3-哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g。
4.根据权利要求2所述的一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于：所述S3中，将含10mmol、1.1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至54-57℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得产率为100％的黄色固体(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺2.3g。
5.根据权利要求2所述的一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于：所述S4中，将10mmol、1eq的(R)-1-Boc-3-哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在3-5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至42～45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得产率为80％的淡黄色固体(R)-1-Boc-3-氨基哌啶1.6g。
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| CN116143687A (zh) * | 2023-03-10 | 2023-05-23 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种(r)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN101565397A (zh) * | 2009-04-07 | 2009-10-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法 |
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